Мозг научат сжигать жир

Разработанный для лечения диабета второго типа препарат семаглутид, получивший огромную популярность во всем мире под торговым названием «Оземпик» (менее распространенные аналоги «Вегови» и «Ребелсас»), на первый взгляд довольно действенное средство. Причем не только для лечения того заболевания, против которого разрабатывалось, но и для борьбы с ожирением — благодаря одному из побочных эффектов препарата. Впрочем, и вредных побочных эффектов от семаглутида было выявлено немало: от возможного чересчур сильного увлечения препаратом до слепоты. И если с этической стороной проблемы ученые сделать не могут ничего, то от физиологических проблем они это лекарство, похоже, избавить все-таки способны.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Лечим и калечим

В декабре 2017 года датская компания Novo Nordisk вывела на рынок США новый препарат для лечения диабета 2-го типа — хронического заболевания, которое сопровождается накоплением в крови большого количества глюкозы. При этом глюкоза задерживается в крови, не попадая в клетки организма и не питая его. Такое состояние называется гипергликемией — оно возникает потому, что основной гормон инсулин вырабатывается организмом в недостаточном объеме. Как результат сахар из крови питает напрямую не только мышцы, но и жировые отложения. Чтобы справиться с заболеванием, врачи создали аналог гормона, который имитирует работу глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Этот гормон помогает вырабатывать инсулин (хотя и не является его заменой), а тот, в свою очередь, снижает уровень глюкозы в крови.

Кроме того, что семаглутид помогает бороться с диабетом 2-го типа, выяснилось, что созданный датчанами препарат, который выпускается в виде раствора для подкожного введения, усиливает чувство сытости, нормализует уровень глюкозы в крови, улучшает метаболизм и человек, принимая его, худеет. По оценкам ученых, за год приема семаглутида человек может потерять до 20% прежнего веса. Безусловно, препарат сразу же оценили практически во всем мире. Даже в России, где он оказался недоступен после 2022 года, разработали ряд дженериков.

Между тем лекарство оказалось не таким уж безопасным: у него есть целый ряд побочных явлений. В числе краткосрочных неприятных реакций: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запоры. Также возможны эпизоды гипогликемии — снижения уровня сахара в крови. При этом пациенты ощущают слабость, головокружение, потливость, сильный голод. Если вовремя не восполнить потребность в углеводах, возможна потеря сознания. Также существуют более долгосрочные последствия: панкреатит (воспаление поджелудочной железы), холецистит (воспаление желчного пузыря), гастропарез (застой пищи в желудке), кишечная непроходимость. Эксперименты, поставленные на мышах, свидетельствуют о том, что семаглутид может приводить к раку щитовидной железы.

В начале текущего года ученые из Офтальмологического центра при Университете штата Юта (США) опубликовали статью в журнале JAMA Ophthalmology, где привели данные о девяти случаях потери зрения у пациентов с диабетом или ожирением на фоне приема препаратов, заменяющих ГПП-1. В частности, у принимавших семаглутид развивались состояния, потенциально приводящие к слепоте. Так, у семи пациентов наблюдались симптомы, похожие на неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (заболевание зрительного нерва, вызванное нарушением кровоснабжения, характеризуется внезапной безболезненной потерей зрения и атрофией зрительного нерва), у одного — воспаление головки зрительного нерва, еще у одного — парацентральная острая средняя макулопатия.

Однако гораздо более неприятным оказался тот факт, что, узнав про столь эффективную борьбу с жировыми отложениями, семаглутидом стало пользоваться огромное число людей. Причем вопреки всем предупреждениям о том, что использовать препарат можно исключительно под наблюдением врача, потенциальная польза «для красоты» перевешивает все возможные проблемы. Некоторые люди настолько увлекаются уколами, что могут «подхватить» другое, тоже крайне неприятное заболевание — анорексию. Еще одним досадным фактом для тех, кто надеется на «уколы красоты», стало то, что эффект от них без постоянного приема препарата сходит на нет и это доказано с помощью исследований.

Так, ученый Джон Х. Уайлдинг из Ливерпульской университетской больницы Эйнтри (Великобритания) провел исследование, которое подтвердило хронический характер ожирения. Действительно, во время приема семаглутида средняя потеря веса за 68 недель составила 17,3%. Однако после отмены препарата у испытуемых 11,6% вернулись, а к 120-й неделе потеря веса составила лишь 5,6% от того, с которого начиналось похудение. Уже через год после отмены препарата участники эксперимента восстановили две трети сброшенного веса. К этому же времени исчезли и улучшения сердечно-сосудистых показателей, которые наблюдались на фоне приема семаглутида.

Так или иначе, но популярность препарата не падает, особенно в свете того, что многие звезды, политики и миллиардеры его постоянно рекламируют. Так, в числе известных людей, признавших, что они пробовали инъекции семаглутида для похудения, Илон Маск, Опра Уинфри, Ребел Уилсон, Ким Кардашьян.

Существует лишь несколько групп людей, которым показано применение семаглутида. Считается, что люди, соответствующие этим критериям, с наибольшей вероятностью получат пользу от приема препарата. В их числе взрослые с индексом массы тела 30 и выше, а также те, чей индекс массы тела составляет 27 и выше, но у них есть проблемы, связанные с весом, такие как высокое давление, диабет 2-го типа или нарушение липидного обмена. Допускается прием препарата детьми от 12 лет с ожирением.

Клиническое исследование под названием STEP 5, в ходе которого сравнивалась потеря веса с другими показателями после 104 недель приема семаглутида, показало, что у пациентов этих трех групп окружность талии уменьшилась на 14,4 см, систолическое артериальное давление снизилось, наблюдались выраженные положительные изменения в уровне липидов. Таким образом, при обсуждении с врачом вариантов медикаментозного лечения для снижения веса важно учитывать все аспекты образа жизни и состояния здоровья. Такие препараты, как семаглутид, могут быть эффективны для снижения веса в сочетании с изменением образа жизни, но могут привести и к проблемам, и это надо учитывать.

Отказываться не нужно

Понимая, что запретить препарат не получится, ученые продолжают его исследовать в попытке сделать более безопасным для здоровья людей. В ходе одной из таких работ был обнаружен особый набор клеток головного мозга, отвечающих за снижение веса при приеме семаглутида. Изолировав эти нейроны, исследователи смогли добиться без применения лекарства снижения аппетита и уменьшения жировых отложений у человека. Более того, в результате получилось исключить неприятные побочные эффекты, которые сопровождают прием препарата, такие как тошнота и потеря мышечной массы.

Так, ученые из Академии Сальгренска при Гётеборгском университете совместно с коллегами из Института молекулярной биомедицины в Братиславе сделали неожиданное открытие. В новом исследовании «Влияние семаглутида на энергетический баланс опосредованно нейронами Adcyap1+ в дорсальном вагальном комплексе», опубликованном в журнале Cell Metabolism, они описывают определенную группу нервных клеток в мозге, которые способствуют снижению веса при приеме семаглутида, не вызывая его распространенных побочных эффектов. Чтобы понять, как семаглутид действует на мозг, ученые использовали мышей для отслеживания воздействия препарата на нервные клетки. Они определили, какие нейроны активируются препаратом, а затем стимулировали эти же клетки напрямую, без использования препарата.

Результаты были поразительными. Мыши ели меньше и теряли вес, как и при лечении семаглутидом. Но когда найденные нервные клетки были удалены, влияние препарата на аппетит и снижение веса резко ослабло. При этом побочные эффекты, такие как тошнота и потеря мышечной массы, все еще наблюдались. «Таким образом, мы выявили определенную группу нервных клеток, которая необходима для воздействия семаглутида на вес и аппетит, но, по-видимому, не оказывает существенного влияния на побочные эффекты, такие как тошнота. Если мы сможем воздействовать на этот участок, то сможем сохранить положительный эффект от приема препарата и уменьшить побочку»,— говорит автор исследования Джулия Тейксидор-Деулофеу, аспирантка Академии Сальгренска при Гётеборгском университете.

Выявленные нервные клетки расположены в области мозга, называемой дорсальным вагальным комплексом. Как отмечается в статье, реактивация чувствительных к семаглутиду нейронов дорсального вагального комплекса имитирует действие препарата, снижая потребление пищи и массу тела, а также способствуя утилизации жира и формированию условного вкусового отвращения к еде. Было обнаружено, что многие из активированных семаглутидом нейронов области постремы (AP) и ядра одиночного тракта (NTS) экспрессируют мРНК Adcyap1, а удаление нейронов AP/NTS Adcyap1+ в значительной степени нейтрализует влияние семаглутида на энергетический баланс у худых мышей и у мышей с ожирением, получавших лечение.

При этом активируемые семаглутидом нейроны AP/NTS Adcyap1+ способствуют потере жировой, а не мышечной массы, оказывая лишь незначительное влияние на восприятие вкуса пищи. Кроме того, нейроны NTS Adcyap1+ взаимодействуют с нейронами AP, экспрессирующими ГПП-1, и необходимы для вызванной семаглутидом активации нескольких структур, связанных с чувством насыщения. Селективное воздействие на чувствительные к семаглутиду нейроны Adcyap1+ может привести к улучшению будущих методов лечения ожирения.

Таким образом, исследования показали важную роль нейронов DVC, экспрессирующих ГПП-1, в потере веса, однако, признают сами авторы исследования, пока точная популяция (популяции) нейронов, ответственных за благотворное влияние на энергетический баланс, остается неуловимой. Некоторые популяции AP и ядра одиночного тракта (NTS) способны снижать потребление пищи, а некоторые по-прежнему могут вызывать тошноту и/или влиять на периферический метаболизм, помимо регуляции питания. Поэтому селективное воздействие на чувствительные к семаглутиду нейроны Adcyap1+ может стать основой для разработки более эффективных методов лечения ожирения в будущем.

Для исследователей этот результат является не только первым шагом на пути к потенциально более эффективному лечению, но и дает новое представление о том, как семаглутид воздействует на мозг. Исследование позволяет глубже понять, как ствол головного мозга регулирует наш энергетический баланс. «Семаглутид и другие агонисты рецептора GLP-1 в настоящее время назначаются все большему числу людей, а также исследуются на предмет других потенциальных показаний, таких как расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и нейродегенеративные заболевания. Важно понимать, как на самом деле работают эти препараты. Чем лучше мы это понимаем, тем больше у нас возможностей для их улучшения»,— говорит научный руководитель проекта Линда Энгстрем Рууд.

Остается открытым вопрос: зачем изучать лекарство, которое может наносить человеку большой вред, оставаясь доступным для приобретения? На этот вопрос отвечает еще одно исследование. В нем ученые из Школы медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США) проанализировали данные лечения 2,4 млн человек с диабетом 2-го типа с 2017 по 2023 год. Часть из них получала раз в неделю инъекции семаглутида, а часть — препараты иного типа. Выяснилось, что семаглутид снижает риски возникновения 42 болезней, хотя повышает риск появления 19 заболеваний.

Так, благодаря приему семаглутида уменьшается риск заболевания рядом сердечно-сосудистых заболеваний, эпилепсией, булимией, шизофренией, а также рядом нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезнью Альцгеймера. Учитывая это, становится очевидным, что семаглутид необходимо изучать и далее. Впрочем, пока основные направления работы фармацевтических компаний идут над формами выпуска: они хотят выпустить препарат в таблетках, не уступающий по эффективности уколам — спрос на него будет огромным.

Анна Королева