Зубы с полки
Выращенные в лабораторных условиях зубы могут стать будущим стоматологии
Ученые близки к прорыву, который однажды может изменить одну из самых распространенных стоматологических процедур: пломбирование, а после и замена живого зуба на искусственный, например, из керамики или металла. Как говорится в исследовании «Создание органоидов зубов с помощью гидрогелей с заданной биоортогональной поперечной связью», опубликованном в журнале ACS Macro Letters, группа ученых из Королевского колледжа Лондона разрабатывает методы выращивания искусственных зубов и пломб из человеческих клеток.
Фото: Getty Images
Фото: Getty Images
Тысячи лет проблем
Потеря зубов — распространенная проблема, от которой страдают миллионы людей по всему миру. Она может быть вызвана различными факторами, такими как кариес, пародонтоз, травмы и некоторые системные заболевания. Помимо нарушения жевания и речи потеря зубов также вызывает эстетические и психологические проблемы. Современные решения для замены зубов, в том числе съемные и несъемные зубные протезы и имплантаты, являются небиологическими и часто не могут полностью восстановить естественную форму и функцию «родных» зубов. Поэтому тканевая инженерия становится перспективным подходом. Этот метод использует клетки, биоматериалы и различные факторы для их роста и создания структур, имитирующих свойства и функции естественных зубов.
Человечество страдало от боли при кариесе с тех пор, как у людей появились зубы. Свидетельства, датируемые как минимум 13 тыс. лет назад, указывают на то, что народы эпохи палеолита делали пломбы из смеси битума, растительных волокон и даже волос, чтобы они прилипали к внутренним стенкам зуба. Около 6500 лет назад в современной Словении для лечения зубов использовали пломбы из пчелиного воска, а Плиний Старший упоминал о подобных процедурах в «Естественной истории» (незадолго до своей смерти во время извержения Везувия в 79 году н. э.).
Современные пломбы могут состоять из нескольких материалов, таких как сплавы, амальгамы и композитные смолы. Но в конечном счете пломба есть пломба, и она все равно может создавать проблемы. «Фальшивые пломбы — не лучшее решение для восстановления зубов. Со временем они ослабляют структуру зуба, имеют ограниченный срок службы и могут привести к дальнейшему разрушению или чувствительности»,— отмечает Сюэчэнь Чжан из Королевского колледжа Лондона. Более интенсивные методы лечения, такие как имплантация, могут привести к дополнительным осложнениям и требуют точного изготовления протезов для крепления к альвеолярной кости.
Исследователи потратили годы на попытки вырастить человеческие зубы в лаборатории с помощью органоидов, но постоянно сталкивались с трудностями, когда пытались заставить клетки взаимодействовать друг с другом. Без возможности «рассказать» друг другу, что им нужно сформироваться в клетки зуба, они просто не могли расти. Однако ученые нашли решение.
Биоинженерия в помощь
Цель регенеративной стоматологии — биоинженерия целого зуба, что требует взаимодействия между зубным эпителием и мезенхимой. В ходе работы ученым удалось преодолеть одну из ключевых проблем тканевой инженерии — синхронизацию сигнальной передачи между клетками. Ранее органоиды зубов буквально «глохли» — клетки не могли согласованно дифференцироваться в нужные типы. Применение 3D-гидрогеля с контролируемым выпуском морфогенетических сигналов позволило организовать этот процесс аналогично эмбриогенезу. На выходе они получили жизнеспособную зачаточную структуру зуба, готовую к дальнейшему развитию in vivo.
Органоиды, говорится в исследовании, формируются из эмбриональных и взрослых плюрипотентных или резидентных стволовых клеток, а также из клеток-предшественников или дифференцированных клеток, полученных из здоровых или пораженных тканей. Зубные органоиды определяются как трехмерные (3D) структуры in vitro, которые воспроизводят процессы развития и структурную сложность естественных зубов.
Предыдущее исследование этих же ученых показало, что эпителиальные клетки десен человека реагируют на эмбриональные сигналы мезенхимы мыши, что приводит к формированию зубов. Фактически доказано, что биоинженерные заменители органов могут стать перспективным методом регенеративной терапии. Для создания полностью функциональных биоинженерных зубов клетки из подходящих источников должны быть собраны в 3D-матрицы (биоматериалы), которые должны поддерживать самоорганизацию клеток и способствовать правильному морфогенезу зубов.
Для создания зубов требуется имитировать процессы их развития, говорится в исследовании. Биоматериалы необходимы для поддержки формирования 3D-органоидов, но их свойства должны быть точно настроены для достижения требуемой биомимикрии. Впервые ученые использовали биоортогонально сшитые гидрогели в качестве заданных 3D-матриц для инженерии развития зубов. Было доказано, что их свойства играют ключевую роль в формировании 3D-органоидов зубов in vitro.
В ходе работы исследователи приготовили гидрогели, смешав основу для желатина, модифицированную тетразином (Tz) или норборненом (Nb). Они отрегулировали свойства гидрогеля (E = 2–7 кПа; G = 500–1500 Па), изменяя концентрацию желатина (8% против 12% по массе) и стехиометрическое соотношение (Tz:Nb = 1 против 0,5). Были инкапсулированы гранулы эпителиально-мезенхимальных клеток зубов в библиотеку гидрогелей и определен состав гидрогеля, который обеспечил успешную кинетику роста и морфогенез зачатков зубов, создав настраиваемую платформу для инженерии и моделирования органоидов зубов.
Рот — отдельно, зубы — отдельно
Кроме выращивания зуба на месте потерянного еще одной возможностью может быть выращивание целого зуба в лаборатории, а затем обработка его как естественного имплантата, когда он будет готов. «Выращенные в лаборатории зубы будут естественным образом восстанавливаться, интегрируясь в челюсть как настоящие зубы,— сказал Сюэчэнь Чжан.— Они окажутся прочнее, долговечнее и не будут вызывать отторжения, предлагая более прочное и биологически совместимое решение, чем пломбы или имплантаты».
В числе преимуществ предложенной технологии — идеальная совместимость. Риск отторжения сводится к нулю, ведь материал формируется из собственных клеток пациента, поясняет основатель и главный врач клиники «Ортодонтический центр доктора Диденко» Ирина Диденко. По ее словам, биоинженерные зубы ничем не уступают по прочности и эстетике естественным, при этом вживление готового зуба менее травматично, чем классического имплантата. Метод может помочь людям без зубов или с серьезными аномалиями развития, к тому же параллельные исследования ставят цель вырастить не только единичные зубы, но и целые участки челюсти.
Впрочем, отмечает врач, есть и сложности, связанные с предложенной технологией. Так, по ее словам, отбор, культивирование и минерализация тканей занимают месяцы, иногда годы. Лабораторная биоинженерия пока дорогостоящая, особенно на этапе коммерциализации, а создать зуб, отвечающий всем нагрузкам,— непростая инженерная задача. К тому же нужен жесткий контроль качества и безопасности стволовых клеток, чтобы исключить риск опухолей. Требуются новые законы и этические нормы для работы с клеточными технологиями.
В числе проблем, добавляет Ирина Диденко, долговечность — пока неизвестно, как такие зубы поведут себя с годами и старением организма, и интеграция с костью. Надежная фиксация в челюсти — ключевой этап, без которого зуб может не прижиться. «Несмотря на все сложности, выращивание зубов in vitro постепенно превращается из научной фантастики в реальность. Когда-нибудь это станет полноценной альтернативой протезам и имплантатам, но сначала предстоит завершить клинические испытания и решить технические, финансовые и этические задачи»,— считает эксперт.
«Так или иначе, но на наших глазах формируется новая глава в регенеративной медицине — биоинженерия зубов»,— подтверждает собственник и гендиректор Will White Clinic Милена Вилинская. Речь не о косметической стоматологии или замене пломбы на что-то более «натуральное». Речь идет о возможности вырастить полностью живой зуб — из собственных клеток пациента, с последующей интеграцией в костную ткань челюсти. «Это не просто про зубы. Это про переход к новой парадигме в медицине, где вмешательство будет не механическим, а биологическим. Минимум инвазии, максимум восстановительного потенциала организма»,— констатирует врач.
В России тема регенерации зубных тканей также присутствует в повестке, отмечает Милена Вилинская. Ученые исследуют свойства мезенхимальных стволовых клеток из пульпы, работают с биосовместимыми матрицами и изучают процессы реминерализации эмали. Но к клинически значимой регенерации целого зуба в нашей стране все же пока не подошли. И это не критика — это характеристика уровня сложности задачи. «Если динамика исследований сохранится, мы можем увидеть первые протоколы клинических испытаний на людях уже в ближайшие семь—десять лет. Это будет прорыв не только в стоматологии, но и в философии лечения — восстановление, а не замена»,— говорит эксперт.