По состоянию на конец "Человека-паука-2" у главного героя все в кои-то веки сложилось хорошо. Он перестал страдать от собственной двуличности и нашел вполне удовлетворительный баланс между своими обывательской и сверхчеловеческой сущностями. К тому же и с девушкой своей (ее, как и прежде, играет Кирстен Данст) он тоже нашел общий язык. Неприятности начинаются в самый неподходящий момент. После бурной ночи герой Тоби Магуайра чувствует, что из него снова поползло его второе "я" — но какое-то не такое, как раньше. Практически темная сторона силы, для принятия которой, в отличие от нехороших джедаев в "Звездных войнах", не требовалось делать тяжелый моральный выбор. Даже привычный костюмчик изменился: был положительным, красненьким, а стал каким-то подозрительно черненьким. Таким образом у героя возникает дилемма: спокойно перевоплотиться в монстра, к тому же и получив за это прибавку в своих суперменских способностях, или все же бросить все силы на борьбу с самим собой и остаться хорошим парнем и хорошим Человеком-пауком.
Впрочем, мучиться этой борьбой в свободном режиме приходится недолго. На Нью-Йорк обрушивается новая напасть в лице двух непобедимых злодеев, хорошо знакомых читателям комиксов про Человека-паука, по которым, как известно, и снимаются соответствующие фильмы. Первый — Черная смерть — вселившийся в человеческое тело злобный инопланетянин. Второй — Песочный человек — может сам себя увеличивать и, соответственно, усиливать, добавляя весу при помощи любого подвернувшегося под руку песка. Полк злодеев пополняется и Зеленым гоблином, в которого мутировал сын аналогичного злодея, убитого в первой части "Человека-паука". Хорошее и плохое по ходу действия отчасти меняются местами, что придает суперуспешному проекту некоторое дополнительное очарование.