Иммунный ответ важен

Ученые из МФТИ, Сеченовского университета, ИБХ РАН и Онкологического центра Московской городской клинической больницы имени Юдина выявили новые биомаркеры эффективности иммунотерапии. В исследовании использовались клинические данные 85 пациентов с диагностированным раком легкого. Полученные результаты могут быть использованы для подбора персонализированного лечения онкобольных.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) изменила ландшафт лечения многих видов рака в последние годы. В отличие от химиотерапии и таргетной терапии, которые воздействуют непосредственно на опухолевые клетки, иммунотерапия стимулирует иммунный ответ пациента и усиливает его способность бороться с опухолевыми клетками. Подход продолжает активно развиваться, однако имеет и свои ограничения. Среди них — высокая стоимость и ответ на лечение лишь для 20–30% пациентов. Кроме того, опухоли научились обращать эту систему себе на пользу: на поверхности их клеток есть молекулы PD-L1. Они связываются с PD-1 на T-лимфоцитах и подавляют активность иммунных клеток, мешая им бороться с раком. Существует острая необходимость в разработке и валидации более точных биомаркеров для помощи в отборе пациентов для лечения с помощью ICI. Остается открытым вопрос: какие факторы определяют хороший результат в одних случаях и его отсутствие — в других?

Исследование российских ученых посвящено поиску биомаркеров чувствительности к терапии ICI. В нем использовались данные пациентов с раком легкого, получавших лечение ингибиторами PD-1 и/или PD-L1. Для анализа были использованы фиксированные образцы опухолей, доля раковых клеток в которых превышала 60%. Их отбирали до начала иммунотерапии. В каждом случае получали полные профили работы генов на уровне РНК, а также последовательности генома опухолевых клеток, кодирующие белки. Эта информация помогла узнать, какие молекулярные пути в опухоли активированы или, наоборот, подавлены. Исследователи также учли историю болезни каждого из пациентов и исход лечения.

Ученые рассмотрели 403 биомаркера, которые могут быть важны при терапии ICI. Среди них — мутационная нагрузка опухоли, количество специфических антигенов, мутации в геноме, уровень экспрессии отдельных маркерных генов и диагностические генные подписи. Авторы впервые оценили уровень активности 188 молекулярных путей, связанных с контрольными иммунными точками. Дополнительно с помощью компьютерных алгоритмов на основе модели человеческого интерактома (полного набора взаимодействий между молекулами в клетке) ученые описали еще 19 таких путей. 45 из рассмотренных биомаркеров оказались статистически значимо связаны с периодом выживаемости без прогрессирования болезни. Еще 44 определяли успешность терапии. Восемь биомаркеров попали в оба списка.

Авторы отобрали пять и на их основе разработали методику для оценки целесообразности использования ICI. Ее проверили на независимых выборках реальных пациентов. По словам ученых, метод показал хорошие результаты, что делает его перспективным при подборе персонализированной терапии у раковых больных.

Антон Буздин, заведующий лабораторией трансляционной геномной биоинформатики МФТИ, ответил на вопросы «Ъ-Науки»:

— Насколько применима и распространена иммунотерапия с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI)? Как ее развитию поспособствует ваша работа, сделает ли эту методику более эффективной или доступной?

— Такая терапия теперь уже широко распространена. На сегодня есть успешные случаи использования лекарственного подавления контрольных иммунных точек практически для всех типов опухолей. Это связано с часто достигаемым очень сильным ответом на лечение, когда опухоль полностью исчезает, даже на поздних стадиях заболевания. Однако же проблема ее использования заключается в том, что она очень дорогая и оказывается эффективной только где-то для четверти всех пациентов. Наша работа как раз направлена на то, чтобы найти молекулярные маркеры, которые укажут, для каких индивидуальных пациентов с раком легкого поможет иммунотерапия.

— Что такое биомаркеры, зачем и как вы их применяете, как происходит их поиск и отбор? Какое количество биомаркеров должно совпасть, чтобы лечение посчитали потенциально успешным?

— Биомаркеры — это биологические молекулы или их комбинации, используемые как метки прохождения каких-то процессов. В нашем случае биомаркеры говорят об ответе пациентов с раком легкого на терапию. Поиск и отбор БМ могут происходить множеством разных способов. Мы, например, искали их среди молекулярных путей, регулирующих иммунитет. Каких-то четких требований по числу совпадающих БМ нет. Но в нашем исследовании наиболее эффективными оказались не единичные БМ, а их комбинации, так называемые генные подписи. Для «генной подписи» вычисляется ее количественная характеристика, которая зависит от активности ее генов-участников. При этом есть пороговое значение «генной подписи», которое позволяет отнести пациента к ожидаемым ответчикам или неответчикам на терапию.

— Допустим, биомаркеры чувствительности к ICI-терапии найдены. Что дальше? Как это работает? Позволит выявлять таких пациентов, на которых ICI-терапия точно подействует? Или же, например, можно будет применять какие-то препараты или процедуры, которые позволят воспроизвести набор необходимых биомаркеров у пациента, то есть сделать его чувствительным к ICI-терапии?

— Оба варианта верны. Во-первых, биомаркеры ответа позволят выявить группу больных, которые с высокой вероятностью ответят на лечение. Например, по нашим данным, наша подпись повышает шанс ответа в три раза и более, чем средние 20–25%, когда берут всех пациентов.

И да, другая группа, для которой мы не ожидаем ответа опухоли на терапию,— это как раз те пациенты, опухоли которых надо попытаться сделать восприимчивыми к иммунотерапии. Для этого можно использовать множество различных подходов, над которыми сейчас работают ученые: от облучения опухоли до активации иммунитета путем вакцинации или введения «коктейля» из опухолевых антигенов.

Подготовлено при поддержке МФТИ
Использованы материалы статьи