Ученые из России, США, Китая, Австралии и Японии представили новый способ борьбы с теми видами рака, которые трудно поддаются лечению, в частности, не реагируют на иммунотерапию.
Ученые обнаружили, что одна из форм молекулы ДНК, попадая в раковые клетки, способна вызвать иммунный ответ, аналогичный реакции организма на вирус. В результате погибают клетки, поддерживающие рост опухоли, а пациент снова начинает реагировать на противораковую терапию. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Z-ДНК была открыта еще в 1979 году, однако ее роль и функции по-прежнему недостаточно изучены. Долгое время научное сообщество не придавало значения исследованиям в этой области. Лишь в последние годы появились сведения, что Z-ДНК играет важную роль в иммунном ответе при борьбе с вирусами. Она представляет собой двойную спираль, закрученную влево, в отличие от классической и наиболее распространенной формы ДНК, закрученной вправо.
В формировании Z-ДНК у млекопитающих участвуют два белка — ADAR1 и ZBP1. Их отличает наличие особого структурного компонента, домена Z, который связывается с Z-ДНК. Домен Z открыт профессором Аланом Гербертом, научным консультантом Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ.
Белки с доменом Z не вырабатываются в здоровых клетках, они активируются интерфероном в случае воспалительного процесса. ADAR1 подавляет аутоиммунный ответ, а ZBP1, наоборот, его активирует и запускает программу клеточной смерти, чтобы убить клетки, зараженные вирусом. Этот факт был продемонстрирован ранее в работе профессора Балачандрана из Онкологического центра Фокса Чейза, одного из ведущих авторов исследования. Фактически игра двух белков, ADAR1 и ZBP1, определяет судьбу раковых клеток: выживут они или умрут.
Белки ADAR1 и ZBP1 также вырабатываются в клетках соединительных тканей, фибробластах, при развитии ракового заболевания. Это здоровые клетки кожи, которые раковые клетки заставляют работать на себя для поддержания своего роста. Раковые клетки рассчитывают на то, что ADAR1 будет подавлять процессы уничтожения опухоли.
В ходе изучения нового противоракового препарата из группы кураксинов исследователи обнаружили интересную особенность молекулы CBL0137. Оказалось, что это вещество способно вызвать массовое образование Z-ДНК и напрямую запускать гибель раковой клетки с помощью активации белка ZBP1 вне зависимости от работы ADAR1.
Испытания проводились на мышах, больных меланомой. Ученые вводили препарат, содержащий молекулу CBL0137, непосредственно в опухоль. Это вызывало иммунный ответ, в результате которого погибали фибробласты, поддерживающие рост опухоли, а раковые клетки вновь начинали реагировать на иммунотерапию. При этом неважно, какая именно мутация изначально спровоцировала рак.
Вся вычислительная часть работы была выполнена исследователями Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ под руководством Марии Попцовой. Биоинформатический анализ провел младший научный сотрудник лаборатории Александр Федоров. Созданием системы искусственного интеллекта на основе алгоритмов глубинного обучения для предсказания местоположения нужных участков генома занимался аспирант, преподаватель факультета компьютерных наук Назар Бекназаров.
С точки зрения фундаментальной науки эта работа — важный шаг к пониманию роли альтернативных структур ДНК, таких как Z-ДНК, в организме человека. Исследования в этой области позволяют находить новые, подчас неожиданные способы лечения тяжелых заболеваний, имеющих генетическую природу. Обычно между открытием препарата и его выходом на рынок проходит много лет, однако в данном случае препарат с CBL0137 уже прошел клинические исследования по безопасности, что означает, что очень скоро его можно будет использовать для пациентов.
Мария Попцова, заведующая Международной лабораторией биоинформатики факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ:
— На чем основан новый способ борьбы с раком?
— Новый способ борьбы с раком основан на том, что в клетках запускается программа маловоспалительной клеточной смерти, в результате чего иммунная система атакует именно опухоль. Программа клеточной смерти запускается именно в опухолевых клетках, а не в здоровых.
— Будет ли это лекарство доступно для широкой практики?
— Кураксин был замечен еще ранее как молекула, убивающая опухоль. В настоящее время идут клинические исследования второй фазы. Мы показали на мышах, что наиболее эффективной является совместная иммунотерапия (антителами к ингибиторам контрольных точек иммунитета) с предложенным веществом кураксином. То, что уже идут клинические исследования действия только для кураксина, значительно ускорит клинические испытания комбинированной терапии.
— Что конкретно делали специалисты из Международной лаборатории биоинформатики НИУ ВШЭ?
— Мы проводили биоинформатический анализ данных и интеллектуальный анализ данных методами искусственного интеллекта. Мы перекачивали себе сырые данные экспериментов ChiP-seq по обнаружению Z-ДНК, производили стандартный анализ данных секвенирования: проверка качества ридов, картирование на геном, поиск ассоциации с функциональными элементами генома. Потом мы обучали на этих экспериментальных данных системы ИИ на основе алгоритмов глубинного обучения (рекуррентные нейронные сети, сверточные нейронные сети). Для обучения добавляли еще информацию об омиксных данных. Это большие данные геномики. Делали предсказания новых функциональных участков, отправляли предсказания в экспериментальную лабораторию, а они подтверждали наши предсказания. Это я называю идеальной коллаборацией со стратегией win-win. Наши предсказания позволяли существенно сэкономить время на эксперименты.
— Как проходила научная коллаборация ученых?
— Сотрудничество началось в пандемию, и все общение происходило по зуму. Удивительно, что никто из трех групп ученых, даже те, кто находился в США, никогда очно не был знаком.
— Как вы думаете, это удобный способ взаимодействия лабораторий?
— Это не просто удобный — это идеальный способ сотрудничества. Мы легко находим время для совместных семинаров по зуму. У нас нет границ. Если кто-то не может присоединиться к семинару, может посмотреть его потом по записи. Это удивительная возможность открылась нам в результате пандемии. Хотя технически это было возможно и до пандемии, но почему-то никто в таком масштабе этой возможностью не пользовался. Произошел квантовый скачок в создании научных зум-коллабораций во всем мире.