Смертельный удар кокком
Грозит ли миру эпидемия гонореи
В июле влиятельная британская газета Financial Times (FT) вышла с алармистской статьей «Устойчивость к антибиотикам грозит дальнейшим развитием неизлечимой гонореи». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) забила тревогу в 2017-м, а первые данные о случаях гонореи, которая с трудом поддается лечению, поступили из Японии в 2011 году. ВОЗ ставит перед мировым здравоохранением задачу снизить к 2030 году заболеваемость гонореей на 90% по сравнению с 2018 годом. Однако не исключено, что уже в ближайшем будущем нас ждет эпидемия, ведь каждый год в мире гонореей заболевают больше 80 млн человек, а лечить скоро будет нечем: в последние годы появляется все больше «супербактерий», резистентных к препаратам «последней надежды».
Проблема «супербактерий», устойчивых к антибиотикам, с каждым городом становиться все серьезней
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
Проблема «супербактерий», устойчивых к антибиотикам, с каждым городом становиться все серьезней
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
В 2018 году весть о том, что британский подданный подцепил нехорошую болезнь, которая не лечится ни одним из имеющихся препаратов, мгновенно облетела весь мир. История быстро обросла подробностями: у него была подружка на родине, а он успел ей изменить всего за один день в Юго-Восточной Азии! Случай описала не только желтая Daily Mail, но и солидная The Guardian, и научно-популярный National Geographic, не говоря уже о медицинских изданиях. К счастью, уже через пару недель ситуация благополучно разрешилась: больному прописали новый, более сильный антибиотик, и он выздоровел.
Но такой хеппи-энд скорее редкость. Дело в том, что возбудитель гонореи гонококк Neisseria gonorrhoeae удивительно хорошо приспосабливается к антибиотикам, или, говоря научным языком, вырабатывает антибиотикорезистентность. Интересно, что среди возбудителей гонореи, хламидиоза и сифилиса — трех самых распространенных инфекций, передающихся половым путем,— гонококк показал наилучшую приспособляемость.
Первый звонок прозвенел в 2011 году, когда Магнус Унемо из университетской больницы Эребру в Швеции выделил штамм гонококка H041, обнаруженный в японском Киото. Штамм оказался устойчив к дозе цефтриаксона, в восемь (!) раз превышающей рекомендованную для других вариантов микроба.
«Возможно, началась эпоха неизлечимой гонореи»,— предупредил тогда исследователь в своем докладе на 19-й конференции Международного общества по изучению болезней, передающихся половым путем (The International Society for Sexually Transmitted Diseases). По мнению ученого, H041 уже через 10–20 лет может завоевать мир, постепенно вытеснив штаммы, поддающиеся лечению средствами «последней надежды».
Как известно, антибиотики начали широко применяться в конце 1930-х — начале 1940-х годов, когда удалось наладить их массовое производство. Их использовали для лечения различных инфекций, в том числе гонореи. «С тех пор гонококк приспособился к сульфаниламидам, пенициллинам, тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам и цефалоспоринам раннего поколения»,— рассказывает Дарья Смирнова, дерматовенеролог Европейского медицинского центра. Сульфаниламиды перестали действовать уже в 1940-х, пенициллины и тетрациклины — в 1970–1980-х, в 2007-м со сцены ушли фторхинолоны. Как сообщается в исследовании ВОЗ, 97% стран отмечают случаи резистентности к ципрофлоксацину, наиболее дешевому и широко применяемому препарату, 81% — к азитромицину, 66% — к цефалоспоринам, включающим цефтриаксон, препарат «последней надежды» для гонореи.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США обратили внимание на проблему еще до японского штамма. В отчете об эффективности лечения гонореи цефалоспоринами в 2000–2010 годах, опубликованном в 2011-м, говорится, что за это время число штаммов, которые требуют повышенной минимальной ингибирующей концентрации (МИК, наименьшая дозировка антибиотика, останавливающая рост бактерии), выросло с 0,2% до 1,4% для цефиксима (тоже цефалоспорин) и с 0,1% до 0,3% для цефтриаксона. Это в среднем. В Гонолулу, например, в 2010-м повышенные МИК применялись почти в 8% случаев гонореи, в Калифорнии — в 5%.
«В большинстве стран инъекционный цефтриаксон остается единственным эмпирическим средством монотерапии гонореи,— подчеркивает Дарья Смирнова.— Однако во многих странах подтверждена его неэффективность. Рекомендовано проведение двойной антимикробной терапии: цефтриаксон + азитромицин».
Как пишет FT, в Британии и США азитромицин уже вычеркнули из списка, а дозу цефтриаксона повысили с 500 мг до 1 г в Великобритании, с 250 мг до 500 мг — в США.
По словам Валерии Мельниковой, гинеколога сервиса Health Buddy, в России азитромицин продолжают назначать в дозировке 1 г, доза цефтриаксона остается на уровне 250 мг. Так что у нас дела обстоят в общем неплохо. Статья «Антибиотикорезистентность Neisseria gonorrhoeae в Российской Федерации: современные тенденции» сообщает, что 293 штамма гонококка, выделенных в 11 субъектах РФ в 2015–2016 годах, сохраняют 100-процентную чувствительность к цефтриаксону без признаков формирования у них устойчивости к данному антимикробному препарату.
А вот в мире ситуация катастрофическая. Возможно, слабым утешением может служить то, что «все подтвержденные случаи неэффективности лечения, за исключением одного недавнего случая в Соединенном Королевстве, связаны с фарингеальными инфекциями, поражающими горло,— говорится на сайте ВОЗ.— Большинство инфекций в глотке протекают бессимптомно. Противомикробные препараты плохо проникают в ткани этой области, кроме того, в глотке обитают родственные гонококку бактерии рода Neisseria естественного происхождения, которые могут усиливать лекарственную устойчивость».
Адаптация гонококка
Гонокок Neisseria gonorrhoeae является возбудителем гонореи. При этом этот микроб лучше всех приспособился к современным методам лечения
Фото: Dr. Norman Jacobs / CDC / Wikimedia
Гонокок Neisseria gonorrhoeae является возбудителем гонореи. При этом этот микроб лучше всех приспособился к современным методам лечения
Фото: Dr. Norman Jacobs / CDC / Wikimedia
Неубиваемость гонококка — лишь малая часть большой проблемы устойчивости бактерий к антибиотикам. По данным журнала The Lancet, в 2019 году невосприимчивость бактерий к лекарствам погубила 1,27 млн человек во всем мире, еще около 4,95 млн погибли от связанных с ней причин. От СПИДа и малярии умирают куда реже.
Но как эти невидимые глазу микробы так ловко уворачиваются от лекарств? Для этого существует несколько механизмов. Например, микроорганизмы умеют не только передавать генетическую информацию по наследству, но и обмениваться ею друг с другом, рассказывает Сергей Апрятин, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии Института трансляционной биомедицины СПбГУ. «Это называется конъюгацией,— объясняет ученый.— При непосредственном контакте бактерия-донор переносит часть генетического материала в клетку бактерии-реципиента. Это могут быть гены устойчивости к определенным антибиотикам». А еще существует трансдукция —это когда бактериофаги — вирусы, заражающие бактерии,— переносят фрагмент ДНК (ген) от одной бактерии к другой, причем микроорганизмы могут принадлежать к разным видам. Если в такой ДНК заложена устойчивость к антибиотикам, вторая бактерия ее тоже получит.
«Даже если представить, что у нас в организме жили бы бактерии всего одного вида, они все равно могли очень быстро менять свои свойства,— говорит Сергей Апрятин.— Потому что существует механизм трансформации — поглощения бактерией фрагмента молекулы ДНК из внешней среды. Например, бактерии в кишечнике получают с пищей какие-то фрагменты ДНК, встраивают их в свой генетический аппарат, а потом делятся этой информацией с другими бактериями.
Допустим, несколько бактерий из миллиона получают какие-то гены, которые дают им устойчивость. Другие бактерии под действием антибиотика погибают, а оставшиеся, размножаясь, дают начало новым устойчивым штаммам».
«В кишечнике, например, живет примерно 60 трлн бактерий 500 видов, и каждая размножается со скоростью одно деление в 20–30 минут,— подчеркивает ученый.— Чем больше делений совершает бактерия, тем больше спонтанных мутаций она может накопить, при этом часть из них может быть связана с устойчивостью к антибиотику. Чем дольше живет и размножается бактерия, тем больше шансов у нее получить от других микроорганизмов гены, которые позволят развиться такой устойчивости».
Но почему гонококк приспосабливается к антибиотикам быстрее и лучше других бактерий? «Для возбудителя гонореи характерно высокое содержание в его геноме повторяющихся нуклеотидных последовательностей»,— пишут Елена Ильина (член-корреспондент РАН) и Иван Бодоев из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства России в статье «Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости Neisseria gonorrhoeae: история и взгляд в будущее». Такие последовательности считаются источником генетической изменчивости, которая как раз и способствует формированию у N. gonorrhoeae устойчивости к лекарствам. Устойчивость может формироваться за счет точечных мутаций, а может — за счет «переноса генетического материала преимущественно от нейссерий других видов или штаммов».
«Поглощение генов лекарственной устойчивости может быть эффективным и широко распространенным процессом»,— отмечают ученые. Так возникают устойчивые штаммы.
Гонококк сопротивляется антибиотикам разными способами. Один из них — инактивация препарата. Такой механизм микроб «применил» к пенициллину. В 1943 году пенициллин был препаратом выбора при лечении гонореи и излечивал в 95% случаев при низких дозах, но уже в конце 1940-х гонококк «научился» синтезировать ферменты, разрушающие пенициллин. Тем не менее препарат продолжали применять — вот только в результате эпидемии гонореи, вызванной сексуальной революцией 1960-х, дозировку пришлось увеличить в семь раз. Окончательно отказались от пенициллина в 1983-м: во время вспышки гонореи в Северной Каролине (США) выявили резистентные к пенициллину штаммы, которые уже не вырабатывали упомянутый фермент. Ученые поняли, что микроб приобрел генетическую устойчивость к препарату.
С фторхинолонами гонококк справился при помощи эффлюкса — механизма активного выведения молекул антибиотика из клетки, с макролидами, к числу которых относится азитромицин,— изменением мишени, на которую действует препарат. И вот пришла очередь цефтриаксона. Как и пенициллин, он нарушает синтез клеточной стенки бактерий, а значит, взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Выделенный в Японии в 2011 году штамм содержит мутации в ПСБ. Считается, что именно они влияют на формирование устойчивости гонококка к цефтриаксону и другим цефалоспоринам.
Чем лечиться
Фармкомпании проводят множество исследований для создания новых препаратов и применения старых по новым показаниям
Фото: Александр Коряков, Коммерсантъ
Фармкомпании проводят множество исследований для создания новых препаратов и применения старых по новым показаниям
Фото: Александр Коряков, Коммерсантъ
Есть только два способа бороться со штаммами, устойчивыми к антибиотикам: использовать старые препараты для новых показаний и создавать новые. Фармкомпаниям выгоднее использовать существующие лекарства, которые в новом качестве часто оказываются вполне успешными. Например, в британском случае «супергонореи» пациента вылечили эртапенемом. Но тут есть свои подводные камни. Дело в том, что эртапенем — антибиотик широкого спектра действия, то есть может воздействовать на множество патогенов. То же самое можно сказать о гентамицине, который в сочетании с азитромицином Центры по контролю и профилактике заболеваний США изучают в качестве возможного средства для случаев, не поддающихся стандартной терапии.
Однако врачи предупреждают: применение антибиотиков широкого спектра действия для лечения специфических заболеваний может только ухудшить ситуацию с антибиотикорезистентностью.
«Мы могли лечить эту болезнь антибиотиком узкого спектра, который действует конкретно на гонококк,— объясняет Дарья Смирнова.— Но лечим ее препаратом, который действует на множество микроорганизмов, а поскольку бактерии взаимодействуют и обмениваются генетической информацией, эта бактерия узнает частички антибиотика широкого спектра и перестает на него реагировать. Так возникает резистентность».
Остается только разработка новых антибиотиков, а вот это как раз фармкомпаниям и невыгодно. Для лечения разных болезней нужно много разных антибиотиков, а значит, очень много денег: по некоторым данным, разработка одного препарата стоит от $500 млн до $1 млрд. Однако заработать на антибиотиках трудно: используются они лишь время от времени и короткими курсами, быстро утрачивают эффективность, так что постоянно приходится разрабатывать новые. Куда выгоднее выводить на рынок лекарства от рака и других хронических болезней.
ВОЗ озаботилась этой проблемой. Совместно с Инициативой по лекарственным средствам против забытых болезней она создала некоммерческую научно-исследовательскую организацию «Глобальное партнерство по научным исследованиям и разработке антибиотиков» (GARDP), которая разрабатывает антибиотики для всех болезней, но гонорею выделяет в приоритетное направление. Уже есть несколько кандидатов, самые перспективные из которых золифлодацин и гепотидацин. Первый, по данным FT, разрабатывается GARDP и частично финансируется британским правительством. Над вторым работает фармацевтическая компания GlaxoSmithKline при поддержке двух федеральных агентств США. Работа над подготовкой III фазы клинических исследований золифлодацина и гепотидацина, показавших хорошие эффективность и безопасность в ходе II фазы, началась в 2019 году, но из-за COVID-19 затормозилась. Сейчас идет набор добровольцев. Закончить оба исследования планируется в 2023 году.
Еще один важный аспект проблемы — диагностика. Особенно важно различать гонорею и хламидиоз, уверен Даниель Бауш, директор управления новых угроз и всемирной санитарно-эпидемиологической безопасности международной некоммерческой организации «Фонд инновационной новой диагностики» со штаб-квартирой в Женеве (Швейцария). «Сейчас к ним часто применяют эмпирический подход,— сказал он в интервью FT.— Без постановки диагноза дают антибиотики, которые лечат обе инфекции, но не справляются со всеми нюансами. Мы точно не знаем, что лечим — гонорею или хламидиоз, а это означает риск развития резистентных к антибиотикам организмов».
Хотя это, конечно, заграничная проблема. «Врач на глаз определяет болезнь? — удивляется Дарья Смирнова.— Я такого не встречала, чтобы российские врачи не брали соскоб, если видят симптомы. У нас всегда делают ПЦР-тест, чтобы убедиться, что гонорея есть».
Многие специалисты уверены: справиться с устойчивостью бактерий к антибиотикам могут только вакцины. Тем более что буквально в апреле в престижном медицинском журнале The Lancet появилась сенсационная публикация : вакцина от менингита защищает от гонореи! Ретроспективное наблюдательное исследование проводилось в 2016–2018 годах под эгидой Центров по контролю и профилактике заболеваний США. Ученые изучили записи о 167 706 случаях инфекций, передающихся половым, у 109 737 американцев. 7692 из них были вакцинированы от менингита, причем 4032 получили одну дозу, 3596 — две, 64 — минимум три. Полная вакцинация (две дозы) защищала от гонореи на 40%, одна доза — на 26%.
Специалисты Китайско-австралийского объединенного исследовательского центра в Сиане (КНР) тут же подсчитали, что представителям группы риска по гонорее, в которую входят молодые люди до 30 лет, гомосексуалы, трансгендеры, работники секс-индустрии, ВИЧ-инфицированные и малоимущие, есть смысл колоть эту самую менингококковую вакцину, тем более что от менингита она защищает не лучше, чем от гонореи,— примерно на 31% от любой из инфекций. Уже ведутся клинические исследования на этот счет.
Интересно, что ВОЗ, Национальные институты здоровья США и международные технологические партнеры еще в 2014 году разработали «дорожную карту» для создания вакцин от болезней, передающихся половым путем. С тех пор получены более полные эпидемиологические данные для обоснования целесообразности их создания с точки зрения общественного здравоохранения, проведены предварительные научные исследования, определены предпочтительные характеристики вакцин первого поколения и т. п. В общем, как говорится, а воз и ныне там.
Между тем сенсационная новость есть и в России: здесь уже существует вакцина от гонореи. Правда, это лечебная, а не профилактическая вакцина.
«Если гонорейная инфекция пролечена по методу двойной антимикробной терапии, а клинического выздоровления и эрадикации нейссерии добиться не удалось или часто возникают вялотекущие рецидивы, возможно проведение вакцинации гонококковой инактивированной вакциной. Она проводится врачом один раз в день курсом из шести-восьми инъекций с интервалом двое суток,— объясняет Дарья Смирнова.— Что касается вакцины, которая будет защищать, создавать иммунитет и предупреждать развитие гонореи, я не уверена, что она нужна, потому что гонореей легко не заболеть. Она не передается воздушно-капельным путем, и ее можно предотвратить, если соблюдать правила полового поведения».