Лауреатами Нобелевской премии по медицине и физиологии 2021 года стали физиолог Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и молекулярный биолог Ардем Патапутян из Институте Скриппса в Ла-Хойе (Калифорния) — «за открытие рецепторов температуры и осязания».
Фото: AP
Фото: AP / Derrick Tuskan
У нас с вами пять чувств — зрение, слух, обоняние, осязание и вкус. Насчет «шестого чувства», на данный момент «сверхъестественного», можно поспорить, но перепутать данные нам от рождения чувства одно с другим невозможно. Даже ученые до поры до времени на такое были не способны, они методично изучали их по отдельности и исправно получали за это Нобелевские премии по физиологии и медицине.
В 1911 году премию получил Альвар Гульстранд «за диоптрику глаза»: он показал, как хрусталик меняет индекс рефракции, фокусируя на сетчатке точное изображение того, что мы видим. В 1944 году Джозеф Эрлангер и Герберт Гассер получили премию за открытие различных типов сенсорных нервных волокон, которые реагируют на различные стимулы, например, в ответ на болезненное и безболезненное прикосновение. В 1961 году Дьердь фон Бекеши получил премию «за открытие механизмов восприятия звука улиткой внутреннего уха». В 2004 году Ричард Аксел и Линда Бак получили премию «за фундаментальные исследования обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».
Вкус же Нобелевской премии долго не удостаивался, потому что с ним ученым было все ясно еще при Аристотеле, а окончательно роль вкусовых луковиц (бугорков) прояснилась в Новое время. Но и за него все-таки дали Нобелевскую премию — в этом году. Правда, с обывательской точки зрения тут вышел конфуз: ученые, получившие эту премию, похоже, смешали в одну кучу вкус и осязание. Причем сделали это не случайно (мол, так получилось), а преднамеренно: иначе как объяснить, что реакцию организма на тепло или холод, нежное прикосновение или грубый толчок они изучали с помощью перца чили и мяты?
Во второй половине 1990-х годов Дэвид Джулиус исследовал едкое соединение, которое вызывает жжение, если откусить от перца чили. Было уже известно, что капсаицин активирует нервные клетки, вызывая болевые ощущения, но как это вещество на самом деле выполняет эту функцию, оставалось неразрешенной загадкой.
Джулиус и его коллеги из Калифорнийского университета нашли ген, который позволяет клеткам «чувствовать жжение». Это оказался ген, который кодирует новый белок ионного канала TRPV1. Когда Джулиус исследовал способность белка реагировать на тепло, он понял, что обнаружил теплочувствительный рецептор, который активируется при температурах, воспринимаемых как болезненные.
Открытие TRPV1 стало крупным прорывом, ведущим к открытию дополнительных рецепторов, воспринимающих температуру. Независимо друг от друга Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян использовали ментол (именно он придает специфический вкус мяте) для идентификации TRPM8, рецептора, который, как было показано, активируется холодом. Были идентифицированы дополнительные ионные каналы, связанные с TRPV1 и TRPM8, которые активируются в диапазоне различных температур.
Схема работы рецептора TRPV1
Итак, Дэвид Джулиус использовал капсаицин, чтобы идентифицировать рецептор в нервных окончаниях кожи, реагирующий на тепло, а Ардем Патапутян использовал клетки, чувствительные к давлению, чтобы открыть новый класс рецепторов, которые реагируют на механические раздражители в коже и внутренних органах. Объединены эти открытия Нобелевским комитетом потому, что природа таких рецепторов оказалась общей — это ионные каналы, которые открываются в ответ на физическое воздействие: температуру или механическое натяжение мембраны.
Как уже сказано, и ранее были известны специализированные сенсорные нейроны, которые регистрируют изменения в окружающей нас среде, за которые Эрлангер и Гассер получили Нобелевскую премию в 1944 году. С тех пор было продемонстрировано, что нервные клетки передают сигналы, позволяя тонко воспринимать наше окружение. Но до открытий Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна наше понимание того, как нервная система воспринимает и интерпретирует нашу окружающую среду, все еще содержало фундаментальный нерешенный вопрос: как температура и механические стимулы преобразуются в электрические импульсы в нервной системе?
Открыть новый рецептор сложно, мы пока не научились так точно предсказывать функции новых белков. Работа ученых была длительным рутинным трудом. Для начала Джулиусу пришлось составить библиотеку всех работающих генов термочувствительных нейронов, и потом он по одному переносил эти гены в клетки, которые на изменение температуры обычно не реагируют. Повторялось это до тех пор, пока один из генов не придал клеткам способность реагировать на капсаицин и изменение температуры. Так же были открыта и рецепторы холода, только уже с помощью ментола.
Ардем Патапутян и его коллеги из Института Скриппса впервые идентифицировали клеточную линию, которая испускала измеримый электрический импульс, тоже в буквальном смысле «методом тыка» — в отдельные клетки тыкали микропипеткой. В отличие от исследований рецепторов температуры, здесь исходной рабочей гипотезой было предположение, что рецептор, активируемый механической силой, является ионным каналом. Эксперимент состоял в том, что 72 гена-кандидата, кодирующие возможные рецепторы, были инактивированы один за другим, чтобы обнаружить ген, ответственный за механочувствительность в изученных клетках.
После всех этих трудоемких поисков Патапутяну и его коллегам удалось идентифицировать единственный ген, подавление которого делало клетки нечувствительными к прикосновению микропипетки. Был открыт новый и совершенно неизвестный механочувствительный ионный канал, которому было дано название Piezo1 (от греческого слова, обозначающего давление). Благодаря своему сходству с Piezo1 был обнаружен второй ген, названный Piezo2. Оказалось, что новые рецепторы являются ионными каналами, которые непосредственно активируются при воздействии давления на клеточные мембраны.
Схема работы механорецепторов Piezo
Важную роль механорецепторы играют не только во взаимодействии со внешней средой, оказалось, что с их помощью взаимодействуют клетки внутри организма между собой. Так, при выключении обоих рецепторов эмбрионы не выживают, а мутации в этих рецепторах приводят к порокам развития: нарушению развития опорно-двигательного аппарата, атрофии мышц, врожденному сколиозу.
Ощущение температуры и механического давления — важнейшие сигналы не только по взаимодействию с окружающей средой, но и по контролю внутреннего состояния организма, а сигнал воспаления и межклеточного взаимодействия передается по тем же принципам, что и прикосновение или ощущение похолодания. В месте воспаления накапливаются лейкоциты, повышается кислотность среды и меняется температура активации рецептора TRPV1 — он начинает выдавать тревогу уже при температуре в 37°С. Уже сейчас, когда есть понимание природы восприятия боли, разрабатываются лекарства от мигрени, болевого синдрома.
Значение этих открытий сложно переоценить — кроме фундаментального понимания молекулярной физиологии речь в первую очередь идет о механизмах возникновения болевого синдрома, и мишенях, на которые теперь можно нацеливать новые классы лекарственных средств.
Что же касается попутно обнаружившейся взаимосвязи между вкусом красного перца и мяты с тактильными ощущениями, то такова, как говорится, реальность, данная нам в ощущениях.