Ученые Южного федерального университета совместно со специалистами Фонда перспективных исследований и Научного медицинского исследовательского центра онкологии научили крыс вынюхивать рак.
Фото: flickr.com/Miles Cave
Фото: flickr.com/Miles Cave
Среди онкозаболеваний наиболее распространенными являются рак легкого и рак желудка. Методы, которые используют для их диагностики (МСКТ и ФГДС/ЭГДС), дорогостоящие и могут негативно влиять на здоровье человека. Принцип работы новой биогибридной системы основан на обнаружении специфических для заболеваний веществ в выдыхаемом человеком воздухе.
По словам руководителя проекта Федора Арсеньева, технология называется биогибридной, потому что в основе ее лежит слияние наилучших свойств живых систем и перспективных разработок в области техники. Аппарат представляет собой контейнер, в котором находится крыса в состоянии наркоза. В ее головной мозг и обонятельный анализатор вживлена матрица микроэлектродов. Далее в аппарат поступает воздух, крыса этот воздух вдыхает, и данные передаются на компьютер. Затем эти данные обрабатывает искусственная нейронная сеть, более продвинутый вариант которой находится на сервере Южного федерального университета. Биогибридный детектор обнаруживает комплекс специфических для заболеваний веществ в выдыхаемом человеком воздухе, а нейросетевой классификатор в автоматическом режиме формирует заключение на основе анализа этой информации. Время обследования одного человека составляет менее трех минут.
Метод уже апробирован в медицинских учреждениях Ростова-на-Дону и Новгородской области. В ходе проведенных испытаний детектор продемонстрировал результативность выявления ранних, оптимальных для лечения стадий рака легкого, в пять раз превышающую эффективность классических средств аппаратной диагностики. Также с использованием этой технологии подтверждена возможность раннего выявления рака желудка и туберкулеза легких. В настоящее время разрабатывается стратегия внедрения биогибридной технологии в региональные программы борьбы с онкозаболеваниями.
Константин Бразовский, профессор исследовательской школы химических и биомедицинских технологий Томского политехнического университета:
— На мой взгляд, основная идея этой технологии как раз и заключается в создании биотехнической системы, максимально эффективно использующей преимущества биологического и технического компонентов. Попытка убрать одну из этих составляющих никаких преимуществ не даст, на мой взгляд. Чувствительность обонятельных рецепторов большинства млекопитающих при работе в естественных условиях на порядки превосходит чувствительность технических сенсоров. Теоретически с помощью современных приборов можно детектировать вещества в количестве нескольких молекул на кубометр воздуха, но для этого требуется чрезвычайно дорогостоящее и громоздкое оборудование, совершенно непригодное для работы в учреждениях практического здравоохранения. С другой стороны, современные методы обработки данных и машинного обучения позволяют опознавать специфическую электрическую активность крысиного мозга в ответ на стимуляцию обонятельных рецепторов. Так что живой посредник просто необходим в парадигме этого подхода.
При выборе «живого сенсора» необходимо было решить три ключевые задачи: обеспечить высокую чувствительность обонятельного анализатора, животное должно быть простым в содержании и обращении, должна быть реализована возможность длительной регистрации электрической активности головного мозга. Кроме того, выбор конкретного вида лабораторного животного не должен вызывать острых этических вопросов.
Среди млекопитающих самым острым нюхом, по-видимому, обладает слон. Но представьте себе монументальность такого сенсора и обилие сопутствующих проблем. Акулы, как известно, крайне чувствительны к запаху крови, но на воздухе их анализатор работать не будет. Кроме того, сложно представить аквариум с акулами в интерьере онкодиспансера. Вживление электродов собакам с большой долей вероятности вызовет негативную эмоциональную реакцию подавляющего большинства потенциальных пациентов, что может привести к отказу от проведения исследования по этическим соображениям. Использование грызунов для биомоделирования и других приложений при создании биотехнических систем является оправданным компромиссом с учетом заданных требований и ограничений.
Возможность применения данной технологии в потоковом режиме требует отдельного изучения в рамках клинических испытаний. В настоящее время подробных систематических данных по этому вопросу пока не опубликовано. Теоретически «пропускная способность» такого датчика ограниченна, с одной стороны, скоростью нейрофизиологических процессов, подлежащих детекции, с другой стороны — необходимым временем для набора статистики до заданного уровня достоверности. Из общих соображений могу предположить, что пропускная способность разработанной методики должна быть значительно выше по сравнению с морфологическими и молекулярными тестами. Но при этом нельзя забывать о чувствительности и специфичности нового метода. В оптимальном варианте методом сравнения является «золотой стандарт» — для онкологии это морфологические и молекулярные исследования биопсийного материала. При условии успешного прохождения клинических испытаний и подтверждения основных параметров данной технологии как метода экспресс-диагностики онкологических заболеваний, ее можно внедрить в практическое здравоохранение, однако требуется одновременное выполнение ряда жестких требований в части регистрации и разрешения метода к применению, соблюдения санитарно-эпидемиологического режима в лечебных учреждениях, а также ветеринарных и этических норм при обращении с животными.
Сергей Дышловой, сотрудник лаборатории биологически активных веществ школы естественных наук ДВФУ, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии Национального научного центра морской биологии:
— У крыс, в отличие от тех же мышей, мозг и обоняние более развиты. Экспериментаторам, учитывая специфику исследования, очевидно, проще было работать именно с крысами.
Технология выглядит необычно. Но вопрос даже в не в этом, а в том, насколько она действительно будет эффективна. Для пациентов ведь степень экзотики не имеет никакого значения, если это поможет защитить их здоровье.
Вероятнее всего, диагностику «вынюхивания» можно будет использовать не отдельно, а в дополнение к классическим методам обследования, в качестве раннего этапа, с последующим дообследованием по отработанным методикам.
Подход требует довольно продолжительных исследований, как минимум на горизонте пяти–десяти лет. Их предметом должна стать точность метода: при этом не так страшно, если крысы выдадут ложноположительный результат, гораздо хуже, если они чего-то не учуют. Чувствительность метода можно определить, повторно обследовав в перспективе нескольких лет пациентов, принимавших участие в первом этапе исследования.
Для практического внедрения надо также выяснить, как долго по времени такая крыса-детектор может «работать», не утрачивая чувствительности, какой запас животных нужно содержать для активной работы с потоком пациентов.
В целом предложенный метод чипирования крыс — довольно нетривиальный процесс. Возможно, технологию удастся каким-то образом оптимизировать, чтобы обойтись без требующего специальных навыков процесса вживления чипа в мозг крысы.
Можно добавить, что в России подобные эксперименты и методики отрабатывать проще, в Европе потребовалось бы оформлять целую кипу бумаг. Однако в случае доказанной эффективности разрешение бы в итоге все равно дали.
Дмитрий Каплун, доцент кафедры автоматики и процессов управления СПбГЭТУ «ЛЭТИ»:
— Судя по комментариям разработчиков и описанным клиническим исследованиям, речь идет все же не о первичной диагностике, а о выявлении риска онкологии. Более того, 85 человек, на которых выполнялось тестирование, судя по всему, присутствовали и в обучающем наборе данных. Говорить же о какой-то точности диагностики по обнаруженным в этой группе двум-трем случаям сейчас не представляется возможным, а точных данных по 1073 обследованным в Новгородской области добровольцам в статье не приводится. Кроме того, не вполне понятно, какие разновидности рака легких и желудка может потенциально диагностировать система.
Пока рано говорить о какой-то технологии. Для начала было бы хорошо убедиться в ее работоспособности и применимости в клинических условиях. Теоретически полностью электронной технологию сделать можно. Технологий, которые по выдыхаемому воздуху могут диагностировать те или иные заболевания, довольно много. Эта идея не нова.
Насколько мне известно, крыса является одним из лучших модельных биоорганизмов. Потенциально такая технология может работать при большом потоке пациентов.
Внедрить технологию в общую практику реально, если доказать ее точность и полностью автоматизировать. Эту технологию можно использовать в качестве экспертно-диагностической системы, которая бы выявляла риск развития отдельных онкозаболеваний и отправляла бы на углубленное обследование.
Максим Абакумов, заведующий лабораторией «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ «МИСиС»:
— Пока не до конца ясна точность системы и будет ли ее достаточно для постановки диагноза, но в любом случае для скринингового исследования данный подход весьма перспективен. Считается, что современные приборы, такие как хроматографы с масс-спектрометрией не уступают по чувствительности обонянию животных, но основная проблема состоит в идентификации отдельных соединений, ответственных за развитие заболевания, вне в детекции их ультрамалых количеств.
Крысы отличаются умом среди грызунов, небольшим размером, а также очень чувствительным обонянием. Они уже применяются в человеческой деятельности, например для обнаружения мин. Массы грызуна недостаточно, чтобы вызвать детонацию, тогда как острый нюх позволяет им обнаруживать взрывчатку даже под землей.
Мне кажется, что основной проблемой будет наличие в воздухе молекул, содержащихся в выдохе предыдущего пациента. Возможно в условиях усиленной вентиляции эта проблема может быть решена.
Виктор Юрьевич Тимошенко, д.ф.-м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории «Нанотераностика» Инженерно-физического института биомедицины НИЯУ МИФИ:
— Точность анализа показателей от одного животного (крысы) не может быть достаточной по определению. В биологии точность определяется статистической обработкой результатов по многим животным в сравнении с контрольными группами.
Надо стремиться сделать эту технологию полностью электронной, но гибридные системы также возможны на начальных этапах. Один из авторов идеи — проф. В. Кирой объясняет это развитым обонянием крыс. Но поскольку другие животные, например, собаки, обладают также отличной чувствительностью к запахам, а главное, способностью к обучению, то можно также предположить, что с крысой биологам традиционно удобнее работать. Пока внедрить эту технологию в общую практику совершенно нереально. Но идея красивая, а ее экспериментальная проверка может принести пользу.
Анастасия Бакулина, заведующая лабораторией структурной биоинформатики и молекулярного моделирования НГУ:
— Разумеется, у такого метода ошибок будет много, но с этим ничего не поделать, каждая раковая опухоль по-своему уникальна, потому что появилась в результате случайных мутаций. Тут основной вопрос в том, как результаты такой предварительной диагностики будут сообщать пациентам. Не перевесит ли психологический вред от «ложных срабатываний» пользу от раннего выявления? Многие страны внедрили у себя тест для ранней диагностики рака простаты (определение уровня белка PSA в крови), уже сделано множество анализов по всему миру, но споры об их целесообразности до сих пор продолжаются.
Вряд ли получится в дальнейшем обойтись без животного. Потому что именно биологические молекулы обеспечивают узнавание молекул в выдыхаемом воздухе. В теории можно сделать живых посредников очень маленькими: использовать не крыс, а специально сконструированные микроорганизмы. А можно обойтись без электронного посредника — научить собаку распознавать болезнь по запаху. Крыса — популярное лабораторное животное, хорошо понятно, как с ними работать, а еще крысы одной породы генетически очень близки друг к другу, поэтому у них в носу одни и те же рецепторы запахов. Получается, что крысы удобные стандартные детали для прибора.
Возможно, технология сможет работать при большом потоке пациентов. Но сложно понять, сколько времени требуется на «перезарядку» спящей крысы. Реально внедрить это в общую практику, только для начала надо доказать, что она работает, а пока что было «обнюхано» только около 1000 человек. Все новые методы диагностики, как и методы лечения, должны проходить клинические испытания по определенным правилам, обычно это требует больше денег и времени, чем вся разработка.
Материал подготовлен при поддержке проекта «5-100»