В лаборатории «Биологические наноматериалы» НИТУ МИСиС проведено интравитальное (на живых тканях) исследование адресной доставки лекарств в злокачественные опухоли с помощью липосом. Выяснилось, что иммунные клетки организма нейтрофилы на 30% повышают эффективность доставки препарата в опухоль.
Липосомы — искусственно созданные жировые пузырьки — проникают в опухоль благодаря так называемому эффекту повышенной проницаемости и удержания (enhanced permeability and retention, EPR). EPR-эффект возникает из-за чрезмерного разрастания сосудов, вызванного аномальной потребностью опухоли в кислороде и питании. При патологическом разрастании в стенках сосудов появляются огромные поры — до 200 нм в диаметре. Также разрастание опухоли вызывает сдавливание лимфатических сосудов и препятствует нормальному оттоку межклеточной жидкости. Таким образом липосомы проникают в опухоль и не могут выйти из-за нарушенного лимфодренажа.
Считается, что благодаря EPR-эффекту липосомы могут проникать только в опухоль, но не в здоровые ткани. Ученые лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ МИСиС наблюдали за доставкой препарата в ткани здоровых мышей и в различные виды злокачественной опухоли: рак молочной железы, рак предстательной железы и меланома. Наблюдения были проведены с помощью интравитального микроскопа, который позволяет изучать процессы непосредственно в живом организме.
«Первый вывод, который мы получили в результате исследования,— в живых тканях происходят два типа проникновения липосом из сосудов в ткани. Микроутечка — это небольшое изолированное скопление липосом вокруг сосуда. Такой процесс бесполезен для терапии опухолей, так как не позволяет препарату достичь опухолевых клеток. Более того, микроутечки обнаружены в здоровых тканях, что объясняет токсичность лекарств на основе липосом, использующихся в современной клинике»,— рассказывает автор работы, научный сотрудник лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ МИСиС Виктор Науменко.
Второй, наиболее интересный результат наблюдения,— утечкам в ткани опухоли способствует нейтрофил, разновидность лейкоцита, иммунной клетки организма. Когда нейтрофил выходит из сосуда, вместе с ним через «приоткрывающуюся дверь» в сосудистой стенке в опухоль успевают проникнуть липосомы. Согласно результатам, полученным научным коллективом, нейтрофилы повышают эффективность проникновения липосом в опухоль на треть.
Это открытие дает четкую закономерность: нейтрофилы повышают проницаемость сосудов опухоли для адресной доставки липосомальных препаратов, а значит, и увеличивают шансы на излечение. Причем происходит это только в случае макроутечки, которая представляет собой крупное диффузное «облако» липосом, проникающее глубоко в опухоль, обеспечивая тем самым целевую доставку лекарства.
«Разграничение двух типов утечек имеет важное значение для понимания механизма того, как работают лекарства на основе липосом. Наши результаты свидетельствуют о том, что микроутечки не только не способствуют доставке препаратов к опухолевым клеткам, но и ответственны за его нежелательное накопление в здоровых тканях. Лечебный эффект достигается за счет макроутечек, и нейтрофилы способны помочь его усилить»,— подчеркнул Виктор Науменко.
Научный коллектив продолжает лабораторные исследования в целях снижения нежелательных побочных эффектов липосомной терапии.
«Extravasating Neutrophils Open Vascular Barrier and Improve Liposomes Delivery to Tumors»; Victor A. Naumenko, Kseniya Yu. Vlasova, Anastasiia S. Garanina, Pavel A. Melnikov, Daria M. Potashnikova, Daniil A. Vishnevskiy, Stepan S. Vodopyanov, Vladimir P. Chekhonin, Maxim A. Abakumov, Alexander G. Majouga; журнал ASC Nano, ноябрь 2019 г.