Химики Уральского федерального университета и биологи из Института органического синтеза и общей генетики Академии наук синтезировали несколько соединений на основе имидазотетразинов. Их воздействие на бактерии, вызывающие туберкулез, открывает хорошие перспективы в лечении этого смертельного заболевания.
Фото: Михаил Терещенко / ТАСС
Фото: Михаил Терещенко / ТАСС
Туберкулез — главный убийца человечества среди инфекционных заболеваний, а особенно плохо то, что вызывающие его бактерии из семейства Mycobacteriaceae весьма быстро приспосабливаются к антибиотикам. Возникают резистентные формы, против которых иногда просто нет лекарств. Хуже того: антибиотики, которые еще могут как-то воздействовать на резистентные микобактерии, отравляют организм больного, и без того ослабленный.
Определение специфической мишени в микобактерии позволило бы воздействовать только на нее. Такая мишень, будучи найдена, перевернула бы всю индустрию противотуберкулезных препаратов и, что не менее важно, дала бы способ справиться с резистентными формами.
Основой для новых противотуберкулезных препаратов российская исследовательская группа решила сделать производные имидазотетразинов. Эти молекулы примечательны тем, что по структуре очень похожи на широко распространенные в природе пурины — компоненты ДНК. В структуре имидазотетразинов много атомов азота, что придает им особые свойства, позволяющие точно попадать в различные биологические мишени.
Одной из них стал важный для выживания микобактерий фермент, называемый серин-треониновой протеинкиназой. Его роль в болезнетворных бактериях состоит в модификации других белков с помощью присоединения к ним фосфатного остатка и регуляции их активности. Ученые предполагают, что новые лекарственные вещества связываются с серин-треониновой протеинкиназой микобактерий туберкулеза и блокируют ее работу.
Чтобы доказать их эффективность, ученые выращивали культуры микобактерий и наблюдали за реакцией на лекарство in vitro: вокруг бумажного диска, пропитанного имидазотетразинами, прекращался рост колонии микроорганизмов.
Исследовательская группа показала, что к изучаемым веществам у микобактерий также вырабатывается устойчивость, но она отличается от устойчивости к стандартным антибиотикам, что подтверждает воздействие на разные мишени. Штаммы микроорганизмов, которые выработали устойчивость к уже используемым антибиотикам, оказываются чувствительными к имидазотетразинам и наоборот.
Из десятка синтезированных молекул ученые выбрали наиболее эффективную и в дальнейшем планируют работать над увеличением ее растворимости.
«Благодаря сотрудничеству химиков и биологов удалось не только создать новые соединения и выявить их активность в отношении микобактерий туберкулеза, но и предположить механизм их действия, а также изучить способность микобактерий вырабатывать устойчивость к новым препаратам. Эти данные очень важны, поскольку туберкулезные микобактерии способны легко мутировать, образуя лекарственно-устойчивые штаммы»,— рассказывает младший научный сотрудник кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ Светлана Толщина.
По словам Толщиной, эффективность существующих препаратов быстро теряется, что вызывает серьезные проблемы в современной терапии туберкулеза. Именно новый механизм действия и относительно низкая частота возникновения лекарственно-устойчивых мутантов позволяют рассматривать производные имидазотетразина как перспективные средства в борьбе с заболеванием.
Synthesis and antimycobacterial activity of imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazines; Dmitry A. Maslov, Anna V. Korotina, Kirill V. Shur, Alexey A. Vatlin, Olga B. Bekker, Svetlana G. Tolshchinа, Rashida I. Ishmetova, Nina K. Ignatenko, Gennady L. Rusinov, Valery N. Charushin, Valery N. Danilenko, журнал European Journal of Medicinal Chemistry, август 2019 г.