Еще одна пятерка по системной биологии

Пятью новыми стипендиатами пополнилась программа поддержки молодых ученых по системной, клеточной и молекулярной биологии, реализуемая Сколковским институтом науки и технологий (Сколтех) совместно с аффилированными компаниями «Филип Моррис Интернэшнл» (ФМИ) в России. Корреспондент «Ъ-Науки» Алексей Алексеев побывал в новом кампусе Сколтеха на четвертой церемонии награждения победителей программы и поговорил с новыми участниками и руководителями программы.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Новые стипендиаты, новые проекты

Стипендиатами программы Сколтеха-ФМИ 2019 года стали Константин Зайцев (Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики (ИТМО)), Софья Касацкая (Сколтех и Институт биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН), Дарья Артамонова (Сколтех), Александр Артюхов (Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова) и Евгений Климук (Институт молекулярной генетики РАН).

Корреспондент «Ъ-Науки» попросил новых участником программы рассказать, над чем они будут работать в ближайшие три года и как собираются израсходовать средства гранта Сколтеха-ФМИ.

Константин Зайцев (тема исследования — «Идентификация и разделение источников вариации в данных секвенирования РНК одиночных клеток»):

— Секвенирование одиночных клеток — это сейчас передний край биологии, в том числе системной. За счет секвенирования РНК одиночных клеток мы получаем как бы слепок процессов, происходящих в конкретной клетке. Это может быть пролиферация (размножение клетки делением), это может быть ответ клетки на стимуляцию каким-то веществом, например интерфероном. Цель моей работы — научиться понимать каждую клетку, ее клеточный тип, какие основные клеточные функции в ней в данный момент запущены.

В прикладном плане секвенирование РНК одиночных клеток может применяться для изучения онкологических, вирусных и других заболеваний.

Я занимаюсь биоинформатикой, вычислительной работой. Провожу информатический анализ результатов секвенирования. Для этого не требуется работать в биологической лаборатории. Хотя, если метод, разработкой которого я буду заниматься, окажется действенным, было бы здорово провести биологический эксперимент для его валидации.

Вычислениями, которыми я занимаюсь, можно заниматься где угодно. Я буду в основном работать в Университете ИТМО. Для проведения биологических экспериментов мы тесно сотрудничаем с Университетом Вашингтона в Сент-Луисе.

Мне не требуется покупать реагенты, лабораторное оборудование, а для работы нужен только ноутбук и доступ к кластеру, так что полученный грант я буду в основном расходовать на поездки на научные конференции.

Софья Касацкая (тема проекта — «Исследование формирования функциональных типов Т-клеток через анализ репертуаров Т-клеточных рецепторов»):

— Мы собираемся выяснить, что влияет на выбор Т-клеткой ее типа и того, какую функцию она будет выполнять — воспалительную или противовоспалительную. Тонкий баланс процессов в иммунной системе в первую очередь зависит от соотношения типов Т-хелперов. Необходимо понять, как клетка принимает решение и выбирает один из множества функциональных типов, а также на какой стадии развития клетки происходит выбор. Мы будем изучать как Т-клеточный рецептор, отвечающий за специфичное распознавание антигена, определяет функциональный фенотип клетки. Индивидуальная клетка-Т-хелпер может быть специфична к какому-то вирусу, но при этом не функционировать в иммунитете, не защищать организм. А может защищать, если она производит нужные сигнальные молекулы и активирует противовирусную защиту и Т-киллеры. Мы хотим посмотреть, как структура Т-клеточного рецептора влияет на этот выбор.

Мы планируем проанализировать Т-клеточные репертуары здоровых доноров по разным подтипам Т-хелперов и выделить определенные черты Т-клеточных рецепторов, характерные для функциональных типов Т-хелперов. Это в основном биоинформатическая задача, но ей предшествует долгая (и дорогостоящая) работа по сбору и подготовке образцов. Затем мы хотим провести подобный анализ с наивными Т-клетками, у которых есть Т-клеточные рецепторы, но они еще не детерминированы.

Также перед нами стоит отдельная задача по неонатальному иммунитету. Работа будет вестись с биологическими образцами из пуповинной крови. Мы этим занимаемся в сотрудничестве с Национальным медицинским исследовательским центром акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова.

Средства гранта Сколтеха-ФМИ пойдут на закупку реагентов для сортировки живых клеток, ферментов для пробоподготовки ДНК-библиотек, на частичную оплату стоимости высокопроизводительного секвенирования, поездки на конференции и публикацию статей.

Дарья Артамонова (тема исследования — «Особенности механизмов действия бактериальных CRISPR-Cas-систем III типа»):

— CRISPR — это особые локусы бактерий и архей, которые совместно с ассоциированными белками Cas обеспечивают адаптивный иммунитет. CRISPR-Cas-системы встраивают кусочки вирусных геномов в CRISPR-локус, чтобы в дальнейшем быстро распознавать и уничтожать знакомые вирусы.

Мы работаем с термофильными бактериями. Они растут при температуре +70 градусов по Цельсию. У них есть несколько CRISPR-Cas-систем, в том числе III типа, механизм действия которых уникален и очень интересен. Если системы других типов распознают только чужеродную ДНК или, реже, только РНК, то системе этого типа для узнавания «врага» нужно, чтобы прямо в момент узнавания происходила транскрипция (то есть синтез РНК с матрицы ДНК) чужеродного элемента. Известно, что системы типа I в процессе защиты формируют довольно протяженные бреши в ДНК-мишенях. Системы наиболее известного II типа, для которых характерен знаменитый Cas9, вносят двунитевые разрывы в ДНК-мишень. Что именно происходит с чужеродной ДНК в случае работы систем III типа, пока не очень понятно. Одна из целей моей работы — выяснить это. Однако еще больший интерес представляет не стадия защиты, а стадия приобретения иммунитета CRISPR-Cas-системами типа III — так называемая адаптация. На сегодняшний день в лабораторных условиях детектировать адаптацию CRISPR-Cas-системы типа III у бактерий удалось лишь одной научной группе в мире. Нам повезло, и у нас тоже это получилось с нашими термофильными бактериями. Теперь нужно изучать детали того, как это работает. Еще один вопрос — способны ли вирусы «спасаться» от действия систем III типа. Дело в том, что иногда замена одного единственного нуклеотида в геноме вируса может спасти его от узнавания системами типа I и II. После этого клеткам придется приобретать иммунитет против такого мутанта заново. Известно, что системы типа III значительно менее чувствительны к мутациям и очень хорошо «узнают» врага. Мы хотим выяснить, а способны ли вирусы вообще избегать действия систем этого типа, после того как иммунитет уже приобретен, ведь для этого, казалось бы, нужны значительные изменения генома вируса.

Александр Артюхов (тема исследования — «Прямое репрограммирование фибропластов в инсулин-продуцирующие клетки с помощью эффекторной системы редактирования»):

— У нас довольно рискованный план. Мы хотим проверить, насколько далеко можно продвинуться в получении из фибропластов человека инсулин-продуцирующих клеток с помощью влияния на экспрессию нескольких генов в этих клетках. Этим будет заниматься группа исследователей в РНИМУ им. Н. И. Пирогова и в Институте биологии развития им. Н. К. Кольцова.

Для нас это относительно новое направление. До этого мы занимались изучением отличий нейронов у людей с синдромом Дауна и с нормальным кариотипом. В ходе этой работы и родилось желание попробовать применить данную систему. Мы столкнулись с несколькими очень подозрительными генами, которые оказывают очень большое влияние на нарушение транскрипции в целом всех генов в клетках у людей с синдромом Дауна. Мы решили попробовать применить эту систему для того, чтобы в клетках людей с нормальным кариотипом повысить экспрессию именно этих генов и посмотреть, что у нас может получиться, насколько это может воспроизвести фенотип и какие-то молекулярные особенности клеток людей с синдромом Дауна. Другая группа занималась диабетом. Мы решили эту систему применить вместе с ними, посмотреть, чего можно добиться, насколько далеко продвинуться. Это очень смелый подход, и, конечно, нельзя быть уверенным, что он будет успешным. Но стоит попробовать. Дело хорошее и нужное.

Евгений Климук (тема исследования — «Рациональный дизайн химерных портальных белков вирусов»):

— Портальные белки вирусов — очень многообещающие белковые полимеры, которые могут использоваться в биофармтехнологиях и нанотехнологиях. В настоящий момент их использование затруднено. У одних неправильное олигомерное состояние. То есть они должны быть 12-мерами, а у них 13 или 14 субъединиц, может быть вообще смесь. Но при этом они очень стабильны в обычных физиологических условиях. А у других правильное олигомерное состояние, но при этом нестабильны в физиологических условиях. При этом структурно те и другие очень похожи. Непонятно, почему они по-разному себя ведут. У них есть несколько похожих структурных доменов. Мы хотим их поменять. Возможно, так мы сможем перенести какое-то свойство с одного типа портальных белков на другие. В этом идея.

Мы почти уверены, что это должно произойти, потому что мы будем это делать крест-накрест. Мы точно сможем получить либо более стабильный белок, который останется стабильным с каким-то новым доменом, либо сделать так, чтобы белок, у которого было неправильное олигомерное состояние, приобрел правильное олигомерное состояние. В течение этих трех лет мы гарантированно решим эту задачу.

Когда мы получим эти данные, то сможем сказать, что вот этот структурный домен отвечает за олигомерное состояние, помогает белку правильно олигомеризоваться, а этот домен отвечает за стабильность. В итоге мы сможем создать портальный белок с заранее заданными функциями. Это выполнимая задача.

У нас очень прочная, длящаяся уже пять лет коллаборация с Университетом Йорка. Для выполнения структурной части работы мне нужно туда ездить хотя бы пять раз в год, а это дорого. Полученный грант пойдет на оплату этих поездок.

Цель — помогать перспективным

Ранее в названии совместной программы Сколтеха и ФМИ упоминалась только системная биология. С прошлого года к ней добавились клеточная и молекулярная биология. О том, зачем это было сделано и какие результаты принесло, рассказал «Ъ-Науке» профессор Константин Северинов, директор Центра наук о жизни Сколтеха: «Мы посчитали, что уже нет смысла ограничиваться только биоинформатикой. Ранее мы сознательно ограничили набор тем для программы, так как считали, что биоинформатика в России исходно сильная, в том числе из-за сильной математики. Отрадно, что качество экспериментальных работ в России потихоньку растет, и расширение списка тем для стипендий — реакция на эту положительную динамику. Кроме того, это обеспечивает больший конкурс, более широкий охват претендентов. Ведь никаких серьезных причин для того, чтобы не допускать к конкурсу хороших молекулярных биологов, не было и нет. Все-таки главная цель нашей программы — выявлять наиболее талантливых, перспективных молодых ученых, будущих лидеров, и помогать им. В этом смысле все разделения на темы искусственны. Сейчас можно сказать, что наша программа — это программа для молодых ученых, занимающихся науками о жизни. Что также хорошо с точки зрения большего соответствия программы ФМИ тому, чем занимается наш центр, на базе которого все это существует, потому что он называется Центром наук о жизни.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

По презентациям этого года можно было оценить большее разнообразие тем. Это интересно и для самих стипендиатов — ведь они могут друг с другом общаться, взаимно друг друга обогащать новыми знаниями.

Недавно выпускница программы ФМИ Екатерина Храмеева стала профессором Сколтеха. Значит, еще три года назад мы и ФМИ смогли разглядеть ее потенциал, и она выросла с нашей поддержкой. Хотелось бы, чтобы этот случай был не единственным, чтобы с каждым годом все больше выпускников программы занимали позиции лидеров научных групп».

Со стороны Сколковского института науки и технологий программой поддержки молодых биологов занимается Центр наук о жизни. В структуре менеджмента «Филип Моррис Интернэшнл», занимающегося научными инновациями, с мая этого года существует позиция старшего должностного лица по наукам о жизни. Общность названий подчеркивает общность взглядов партнеров по программе.

«Благодаря переменам в нашей компании еще важнее станет роль данной программы в нашей долгосрочной стратегии развития научных исследований,— говорит Мануэль Пайч, старшее должностное лицо по научно-исследовательской работе ФМИ.— Инвестируя в развитие науки, поддерживая перспективных российских молодых ученых, мы вносим свой вклад в развитие системной биологии в целом. В парадигме развития ФМИ важнейшим фактором является забота о здоровье потребителя. Для этого ведется серьезная научная работа по разработке и совершенствованию инновационных бездымных продуктов с пониженным риском. В наших исследованиях мы применяем принципы системной биологии к токсикологии в рамках новой научной дисциплины — системной токсикологии.

Что касается новых стипендиатов программы Сколтеха-ФМИ, то я хотел бы отметить, что по сравнению с прошлыми годами увеличилось число претендентов на место в программе. Значит, высок интерес к этой сфере, к этой области науки. Я уверен, что мы поступили совершенно правильно, раздвинув рамки научных направлений, охватываемых грантом. Так мы привлекаем большее количество интересных и перспективных молодых исследователей. Я уверен, что все грантополучатели, выбранные нами, просто великолепны. Екатерина Храмеева из первого потока стипендиатов нашей программы, ставшая недавно профессором Сколтеха,— лишь один пример того, какого высокого уровня наши стипендиаты. В целом же я хочу отметить высокий профессиональный уровень всех без исключения участников нашей программы за все четыре года ее существования. Может быть, только презентации стали немного лучше по сравнению с самыми первыми. А вообще, я просто советую посмотреть на списки научных работ, уже опубликованных нашими стипендиатами этого года. Это просто фантастика!»

Алексей Алексеев