Ученые из Московского физико-технического института, Института молекулярной биологии имени Энгельгардта РАН, Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН и американской компании Insilico Medicine установили, на какие гены воздействует мутация, продлевающая жизнь дрозофил. Сравнение активности генов мух-долгожителей и контрольной группы насекомых показывает механизмы старения и выявляет мишени для лекарств против возрастных заболеваний.
Фото: picture alliance / Arco Images G / ТАСС
Фото: picture alliance / Arco Images G / ТАСС
«Активность генов управляет всеми функциями клетки и в конечном итоге организма в целом,— рассказывает руководитель исследования Алексей Москалев, заведующий лабораторией продолжительности жизни и генетики старения МФТИ.— Если установить, какие гены более, а какие менее активны в разных возрастах у долгоживущих линий животных в сравнении с короткоживущими, можно лучше понять биологию долголетия».
Прежде чем ставить многолетние эксперименты на млекопитающих, геронтологи проверяют гипотезы на животных с небольшой продолжительностью жизни. Мухи-дрозофилы — удобная модель, поскольку их геном хорошо изучен и содержит 40% генов заболеваний человека, а продолжительность жизни составляет всего пару месяцев. Технологии разведения этих насекомых и редактирования их генома хорошо отработаны. Кроме того, у дрозофил присутствуют два пола в отличие, например, от нематод.
Авторы работы использовали специально выведенную линию дрозофил, у которой выключена одна из двух копий гена под названием E(z). Этот ген способен регулировать активность других генов. Такие мухи-мутанты живут значительно дольше собратьев и демонстрируют большую устойчивость к неблагоприятным условиям. Но на какие именно гены воздействует мутация, до сих пор было неясно.
Российские ученые подтвердили благоприятный эффект мутации: она увеличила продолжительность жизни дрозофил в среднем на 22–23%. В ходе эксперимента мух морили голодом, травили паракватом и подвергали 35-градусной жаре. Дрозофилы-мутанты демонстрировали повышенную устойчивость ко всем этим факторам. Более того, было обнаружено неожиданное воздействие мутации на размножение.
«Известно, что увеличение продолжительности жизни дрозофил за счет мутаций часто сопровождается снижением репродуктивной способности. Однако в нашем случае, напротив, наблюдалось повышение плодовитости самок-мутантов во всех возрастных группах»,— констатирует Алексей Москалев.
После того как положительное влияние мутации подтвердилось, ученые сравнили активность генов у обычных дрозофил и у мутантов. Для этого использовали метод секвенирования продуктов всех активных генов клетки (транскриптома). Обнаружилось 239 генов, количество продуктов которых значимо отличалось у долго- и короткоживущих близкородственных групп. Эти гены влияют в том числе на обмен веществ.
«Мутация вызывает глобальную перестройку метаболизма организма. Она влияет на метаболизм углеводов, жиров и нуклеотидов, а также на активность генов иммунитета и регуляцию биосинтеза белков»,— объясняет ситуацию Алексей Москалев.
Авторы исследования предпримут попытку еще увеличить продолжительность жизни дрозофил при помощи комбинаций различных факторов химической и физической природы. В конечном счете цель состоит в том, чтобы превысить так называемый видовой предел продолжительности жизни, то есть максимальную задокументированную длительность жизни особей данного вида.