Многоступенчатая система доклинических и клинических исследований фармацевтических препаратов перед их выходом на рынок окончательно сформировалась только к концу XX века: требования к безопасности и эффективности вырабатывались в том числе по итогам трагических инцидентов, связанных с применением и проверками препаратов. Review рассказывает, как создаются лекарства и на какие вопросы не всегда возможно ответить в ходе клинических исследований.
Фото: Дмитрий Лебедев, Коммерсантъ / купить фото
20 мая — Международный день клинических исследований: в этот день в 1747 году шотландский врач Джеймс Линд на борту корабля «Солсбери» начал сравнительное исследование употребления шести продуктов среди 12 больных цингой моряков. Пациентов с одними и теми же симптомами разместили в одной части корабля, их рацион, кроме исследуемого продукта (сидр, уксус, морская вода, разбавленная серная кислота, специи, цитрусовые), был одинаковым. Спустя шесть дней наибольшую эффективность показали цитрусовые: один моряк полностью излечился, состояние второго заметно улучшилось. Международный день клинических исследований отмечается с 2005 года по предложению некоммерческой организации European Clinical Research Infrastructures Network.
«Если говорить о том, как человечество подошло к необходимости в обязательном порядке до выпуска на рынок проверять и доказывать безопасность и эффективность будущих препаратов, то необходимо вспомнить сульфаниламидную трагедию в США,— рассказывает исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям Светлана Завидова.— В 1937 году этот препарат, который применялся у взрослых для лечения стрептококковой инфекции, выпустили в "детской" — жидкой — форме, растворив диэтиленгликолем, что дало сильный токсичный эффект». Жертвами препарата стали более 100 человек, в основном дети. Эта трагедия стала причиной появления в США в 1938 году акта о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, который закрепил за Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) право контролировать безопасность всех выводимых на рынок препаратов, а производителей обязали проводить исследования всех выводимых на рынок препаратов и передавать результаты исследований в FDA.
Крупнейшая трагедия из-за выпущенного на рынок препарата произошла в 1950–1960-е годы: в Европе, Австралии и Японии появился препарат «Талидомид», он продавался в Европе и рекомендовался как лекарство для беременных. «На тот момент не было четких правил обязательных доклинических и клинических исследований, в том числе изучения тератогенного эффекта — возможности влияния на плод,— поясняет госпожа Завидова.— Эта трагедия тоже дала толчок для создания современной системы регулирования».
В настоящее время, чтобы выпустить лекарственный препарат на рынок, должны быть проведены лабораторные доклинические исследования на живых моделях — на клеточных культурах, а затем на животных. Этот этап позволяет определить общую токсичность будущего лекарства, репродуктивную токсичность, тератогенность, аллергенность, иммунотоксичность, фармакокинетику, фармакодинамику, мутагенность и канцерогенность. Далее следуют клинические исследования — уже с участием человека в качестве объекта. До регистрации препарат проходит три фазы исследований: с участием здоровых добровольцев, количество которых ограничено (оценивается в первую очередь безопасность препарата и его влияние на человека), далее проводятся исследования с участием больных пациентов с конкретным заболеванием, на борьбу с которым направлено лекарство (принимает участие уже большее число пациентов, оцениваются профиль безопасности, эффективность, подбирается дозировка). Самая масштабная дорегистрационная фаза — третья, где могут участвовать уже несколько тысяч добровольцев, ее целью является сбор статистических данных: показателей эффективности и доказательств, что препарат работает при его применении в реальной жизни именно так, как предполагается. Впоследствии для препарата формируется регистрационное досье, куда входят данные доклинических и клинических исследований.
Проблемы и будущее клинических исследований
В середине 1990-х годов Организация экономического сотрудничества (ОЭСР, Organisation for Economic Co-operation and Development) начала распространять нормы надлежащей лабораторной практики для доклинических исследований — GLP (Good Laboratory Practice). Они регламентируют стандарты планирования и проведения исследований токсичности продукции и предоставления надлежащей документации — изначально аналогичные акты также появились в США в рамках исследований бытовой химии, агрохимической продукции, в 1979 году, например, отдельная глава о GLP была включена в акт FDA. А в 1996 году был закреплен «золотой стандарт» надлежащей клинической практики GCP (Good Clinical Practice) — международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов исследований. Документ объединил требования ряда стран, в частности США, Японии и ряда европейских государств.
Научный журналист, медицинский блогер, врач высшей категории, токсиколог Алексей Водовозов, говоря о доклинических исследованиях, в разговоре с Review отмечает, что предсказательная химия неплохо работает вне органики, но не с органикой. «Легче обсчитать ядерный взрыв, чем человека. Существует гигантское количество переменных (при разработке действующего вещества), однако мы еще человеческий организм толком не изучили до конца, поэтому сначала синтезируем огромную массу молекул, затем проводим высокопроизводительный скрининг (компьютерная технология определения биологической активности соединений и выявление соединений с наилучшими характеристиками), то есть пытаемся соединять их с мишенями, часть из них соединятся, и то, что соединилось, переходит в стадию клинических исследований, но в процессе отсеивается 99,9% вариантов».
Говоря о GLP, господин Водовозов отмечает, что эти стандарты описывают, как необходимо работать с клеточными культурами и подопытными животными: «Мы должны доказать, что действующее вещество, которое мы изобретаем, нетоксично для живых организмов, но, во-первых, мы используем пока что уровень моноклеток, а человек состоит из органов и систем, поэтому нельзя исключить, что на уровне организма препарат будет действовать по-другому». Говоря об исследованиях с лабораторными животными, он также оценивает их точность как невысокую. «Если вещество токсично для животных, то, скорее всего, оно будет токсично для человека. Поэтому если оно токсично на клетках, затем токсично для животных, мы его отсеиваем. Но если оно нетоксично на животных, это не означает, что оно будет нетоксично для человека: все животные разные — например, кролики прекрасно едят белладонну, которая содержит атропин и прочие алкалоиды, а если мы будем ее есть в таких же количествах, то впадем в кому».
БАД и другие продукты
По словам Светланы Завидовой, ближе всего к системе исследования безопасности, аналогичной подготовке препаратов для фармацевтического рынка, подошли производители медицинских изделий: они работают по стандартам Международной организации по стандартизации ISO (International Organization for Standardization): «Хотя системы, подобной фарме, пока нет нигде — она предполагает и оценку безопасности, и эффективности. Однако ни один товар, кроме лекарств, не нуждается в доказательствах эффективности». При этом, добавляет она, существуют жесткие требования к бытовой химии или агрохимической продукции, так как возможно влияние на внешнюю среду, на животных и на человека, что выясняется в ходе доклинических лабораторных исследований. Если же говорить, например, о биологически активных добавках (БАД), то «пока производитель не заявляет неких терапевтических свойств, ему не нужно предъявлять доказательства конкретного эффекта».
Многие из клинических исследований, например по йогуртам, используются в качестве маркетинга, говорит госпожа Завидова, отмечая, что нет обязательств исследовать и табачную продукцию, так как в этом должны быть заинтересованы производители. «Если же мы говорим об исследовании неких общественных институтов, то у них, как правило, не хватает средств для проведения многолетнего, масштабного исследования, которое доказывало бы воздействие сигарет с фильтром или каких-то еще способов потребления никотина,— продолжает эксперт.— Нужны многолетние исследования, контрольная группа, должны исследоваться разница в возникновении и частота заболеваний, нужно анализировать продолжительность жизни человека. Кроме того, необходимо учитывать множество факторов: что человек курит, только ли эту продукцию, в каких условиях он живет, какой образ жизни ведет. Представить на практике такие исследования, чистый эксперимент достаточно сложно».