Гас Ван Сент — потомок состоятельных эмигрантов. Специальности «Рисование и кино» обучался в Род-Айлендской художественной школе. Там же начал сочинять музыку, что продолжает делать и до сих пор. В 1990-х снял несколько музыкальных видеоклипов для Дэвида Боуи и группы Red Hot Chili Peppers.
Работал ассистентом у Роджера Кормана, был фанатом Стэнли Кубрика. Успех пришел к Ван Сенту в 1989 году после культовой наркобаллады «Аптечный ковбой» с Мэттом Диллоном. А фильм «Мой личный штат Айдахо» (1991) стал манифестом гей-движения.
В 1998 году номинирован на «Оскара» как «Лучший режиссер» за «слезоточивый» блокбастер «Умница Уилл Хантинг». Продюсировал нашумевшую независимую киноленту «Детки». В 2003 году получил Золотую пальмовую ветвь в Канне за ленту «Слон». Основой сюжета «Слона» стала бойня, учиненная школьниками в колледже «Колумбайн». В 2005 году Ван Сент снял фильм «Последние дни» о самоубийстве рок-звезды, похожей на Курта Кобейна. В 2008 году вышел его «Харви Милк» — об одном из первых политиков нетрадиционной сексуальной ориентации (Шон Пенн в главной роли). Фильм был номинирован на 8 премий «Оскар», но получил две — за «Лучшую мужскую роль» и за «Лучший оригинальный сценарий».
2011 год отмечен фильмом «Не сдавайся» (премьера в Канне в рамках программы «Особый взгляд»), освистанным критиками и провалившимся в прокате. Новая картина «Не волнуйся, далеко он пешком не уйдет» вышла только через семь лет.