Тепловой шок против рака
Одна из главных тенденций в лечении раковых заболеваний во всем мире — применять методы, наименее травматичные для самого пациента. Основой новых подходов может стать механизм теплового шока, принципы работы которого описали ученые из лаборатории структурно-функциональной организации хромосом Института биологии гена РАН.
Словарь
Гипертермия (от др. греч."чрезмерно" и "теплота") — перегревание, накопление избыточного тепла в организме человека и животных с повышением температуры тела, вызванное внешними факторами, затрудняющими теплоотдачу во внешнюю среду или увеличивающими поступление тепла извне. Иногда гипертермией называют и лихорадку — защитно-приспособительную реакцию организма в ответ на воздействие патогенных раздражителей (например, бактериальных аллергенов при инфекционных заболеваниях), приводящую к перестройке процессов терморегуляции и повышению температуры тела. В медицине искусственная гипертермия может применяться с лечебными целями.
Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. ДНК содержит информацию о структуре различных видов РНК и белков.
Рибонуклеиновая кислота (РНК) — одна из трех основных макромолекул, которые содержатся в клетках всех живых организмов. Так же, как ДНК, РНК состоит из длинной цепи, в которой каждое звено называется нуклеотидом. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара рибозы и фосфатной группы. Последовательность нуклеотидов позволяет РНК кодировать генетическую информацию. Все клеточные организмы используют РНК (мРНК) для программирования синтеза белков.
Репликация — процесс синтеза дочерней молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты на матрице родительской молекулы ДНК. В ходе последующего деления материнской клетки каждая дочерняя клетка получает по одной копии молекулы ДНК, которая является идентичной ДНК исходной материнской клетки. Этот процесс обеспечивает точную передачу генетической информации из поколения в поколение. Репликацию ДНК осуществляет сложный ферментный комплекс, состоящий из 15-20 различных белков, называемый реплисомой.
Репликация ДНК является ключевым событием в ходе деления клетки. Принципиально, чтобы к моменту деления ДНК была реплицирована полностью и при этом только один раз. Это обеспечивается определенными механизмами регуляции репликации ДНК. Репликация включает в себя три этапа — инициацию, элонгацию и терминацию.
C помощью окрашивания раковых клеток на маркер клеточного старения ученые РАН оценивают эффекты теплового стресса
По данным Всемирной организации здравоохранения, онкологические заболевания постепенно становятся главной причиной смерти людей. Чтобы победить рак, человечеству необходимо осваивать новые способы лечения этой болезни. Как известно, для борьбы с онкологическими заболеваниями применяются три основных метода: хирургический, лучевой и химиотерапия. Однако с развитием технического прогресса появляются менее инвазивные методы лечения, которые или обладают более высокой эффективностью, или позволяют избежать побочных эффектов, неизбежных при традиционном подходе.
Одним из таких перспективных методов является гипертермия или тепловой шок. В его основе лежит многообещающий эффект: если нагревать ткани организма (в диапазоне 40-45 градусов), то здоровые клетки останутся живы, а больные погибнут. Дело в том, что тепловой шок запускает механизм старения клетки. Клеточное старение — явление, которое обычно связывают с потерей способности клетки к делению. Клетки любого организма могут делиться определенное число раз, после чего переходят в стадию старения. Такие клетки характеризуются снижением интенсивности энергообмена, замедлением синтеза белков, понижением эффективности репарации ДНК и накоплением мутаций. На данный момент считается, что в эволюции клеточное старение возникло для того, чтобы не дать генетически поврежденной клетке переродиться в опухолевую.
Хотя метод гипертермии, способный запустить этот процесс в клетке раньше времени, остается экспериментальным, механизм ответа клетки на тепловой шок (heat shock response) интересует ученых уже несколько десятков лет. Исследования возможности применения его в лечебных целях проводились в 1980-е, 2000-е годы и в настоящее время ведутся, например, в Китае.
В России изучением молекулярных процессов, лежащих в основе клеточной реакции на гипертермию, занимаются в лаборатории структурно-функциональной организации хромосом Института биологии гена РАН. Ее сотрудник Артем Величко совсем недавно получил результаты, которые могут значительно расширить понимание человечеством процесса старения клеток. Вместе с коллегами по лаборатории он показал, что при повышенных температурах ДНК раковых клеток начинает необратимо рваться, что приводит к их старению, а затем к гибели. Это происходит из-за теплового шока — реакции клеток на действие температур выше физиологических, то есть в диапазоне от 41 до 45 градусов. Если температура меньше 40 градусов, то она практически не способна повлиять на функционирование клетки, если больше 45,5 градуса, то клетка погибает. Артем Величко и его коллеги предположили, что повышение температуры в указанном диапазоне может приводить к повреждениям ДНК клетки, и результаты исследования это подтвердили.
Нормальной частью функционирования клеток любого организма является деление. Перед каждым случаем деления клетки происходит удвоение цепи ДНК (репликация). В процессе репликации в молекуле ДНК то и дело образуются одноцепочечные разрывы (происходит целенаправленное разрезание одной из двух цепей молекулы с помощью специальных ферментов). Эти разрывы необходимы для эффективного протекания репликации и быстро восстанавливаются (репарируются). Однако если в момент репликации на клетку воздействует высокая температура, то процесс восстановления ДНК блокируется, а разрывы из одноцепочечных превращаются в двуцепочечные. Поскольку такие разрывы намного сложнее репарировать, то чем больше их накапливается, тем выше вероятность того, что клетка состарится и в итоге погибнет. В ходе исследований Артем Величко и его коллеги смогли впервые подробно показать механизм этого процесса.
На эксперименты с клетками и анализ их результатов у Артема Величко с коллегами ушло пять лет. Недавно отчет об их работе был опубликован в престижном научном журнале Nucleic Acids Research (издательство Oxford University Press, Великобритания). Весной 2016 года работа молодых ученых получила премию мэра Москвы в одной из номинаций — 1 млн руб.— и удостоилась золотой медали Российской академии наук. Возможно, в перспективе новые данные, найденные российскими учеными, помогут окончательно превратить гипертермию в четвертый базовый метод лечения онкологических заболеваний.
Артем Величко: в силу своей природы раковые клетки делятся активнее, чем нормальные, и, соответственно, вероятность того, что те
BUSINESS GUIDE: С помощью каких экспериментов вам удалось зафиксировать процесс воздействия высокой температуры на клеточное деление?