В марте 1997 года помощник президента США по нацбезопасности Сэмюэл Бергер причислил Центральную Азию к «приоритетным направлениям американской дипломатии». В том же году Пентагон включил регион в зону ответственности центрального командования ВС США. В 1997–2000 годах в Казахстане и Узбекистане под патронатом США проходили международные учения «Центразбат». В 1999 году Конгресс принял «Акт о стратегии Шелкового пути», предусматривавший создание транспортных и энергетических коридоров от Китая и стран Центральной Азии до Черного моря.
Центральная Азия сыграла роль в операции «Несокрушимая свобода» в Афганистане. С 2001 года в Киргизии находилась авиабаза Манас, преобразованная в 2009 году в Центр транзитных перевозок ВВС США (действовал до июля 2014 года). Арендная плата составляла $60 млн в год. В 2001–2005 годах США пользовались авиабазой Карши-Ханабад в Узбекистане, а в 2001–2002 годах — авиабазой Айни (Гиссар) в Таджикистане.
Казахстан является крупнейшим для США партнером в регионе и 76-м в мире. Товарооборот Казахстана и США в 2014 году составил $2,4 млрд, экспорт — $411 млн, импорт — $2 млрд, удельный вес США — 2%. В стране работает около 470 предприятий с участием капитала США, всего с 1993 года инвестировано свыше $42 млрд, напрямую — свыше $23 млрд. Товарооборот с другими странами региона составляет $200–350 млн. США являются одним из крупнейших доноров Киргизии, с 1991 года объем помощи составил $1,5 млрд. По данным Госдепа, на 2015 год совокупная финансовая помощь запланирована в размере: Киргизии — $41,7 млн, Таджикистану — $29,9 млн, Узбекистану — $10,3 млн, Казахстану — $9,7 млн, Туркмении — $5,1 млн.
С 2011 года США реализуют в регионе программу «Новый Шелковый путь». Предполагается внедрение проекта CASA-1000, использующего энергию гидроэлектростанций Киргизии и Таджикистана для продажи в Афганистан и Пакистан (общая стоимость проекта — $1,2 млрд), а также строительство газопровода Туркмения—Афганистан—Пакистан—Индия, по которому туркменский газ будет доставляться в Индию, а Афганистан как транзитер получит свой доход.