Коротко


Подробно

Убить двух зайцев, или Модифицированные простагландины помогут в лечении астмы

иммунология

текст Елена Фальбанская
иллюстрация Лена Бялая


Ученые, чьи исследования послужили основой для разработок компании "Гурус биофарм", работают вместе с середины 1980-х годов: Владимир Безуглов в Институте биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю.?А. Овчинникова РАН, а его бывший аспирант Игорь Серков — в ИФАВ РАН; то есть уже тридцать лет они занимаются синтезом модифицированных простагландинов.

На первом этапе работы группе Безуглова удалось фторировать простагландины — заменить на фтор гидроксильные группы. После такой модификации простагландины стали действовать избирательно и оказались более устойчивы к действию метаболических ферментов. Но не только: научившись заменять фтором любую из гидроксильных групп, ученые выяснили, какую роль эти группы играют в механизме действия природных простагландинов.

Вроде бы можно было начинать доклинические испытания тех или иных вариантов фторированных простагландинов — но этого сделано не было. Медики опасались, что ядовитый и химически очень активный фтор, включившись в метаболизм, может образовать в организме новые соединения с совершенно непредсказуемыми свойствами.

А рисковать ученым не хотелось. Тогда они задались вопросом, чем можно заменить гидроксильные группы, чтобы, с одной стороны, повысить эффективность и избирательность действия простагландинов; а с другой — воспользоваться их универсальностью и одним препаратом воздействовать на несколько целей в организме.

Сейчас в фармацевтике доминирует концепция "одна болезнь — одна мишень — одно лекарство". Генная инженерия, технологически очень продвинувшаяся в последнее десятилетие, сделала эту концепцию чуть ли не единственно возможной. В самом деле, уже вполне можно рассчитывать, что действующее вещество попадет в конкретное место молекулы конкретного белка и окажет там уникальный лечебный эффект, не вызвав никаких побочных явлений; ясно же, какой сверхвысокой селективности достигает в таком случае фармацевтический препарат!

Но тяжелые хронические заболевания — вроде атеросклероза, нейродегенеративных, онкологических или аутоиммунных патологий — затрагивают множество органов и тканей, для лечения приходится использовать такое же множество фармацевтических препаратов. Но комбинация из нескольких высокоселективных лекарств, к сожалению, может быть убийственно опасной.

Группа Безуглова разрабатывает полифункциональные препараты: раз многие сложные заболевания, к примеру астма [рис. 01 — стр. 19], носят системный характер, то и действовать надо системно, вовлекать в лечебный процесс максимум органов и тканей, пораженных болезнью, — но за счет одного препарата, а не горсти таблеток три раза в день после еды.

Дыши, мышь

Дыши, мышь

Создатели "Гурус биофарма" приводят простую аналогию: поддержать потерявшего равновесие человека ладонью куда проще, чем пальцем. "Болезнь напоминает корабль, получивший несколько пробоин, а применение монофункциональных препаратов напоминает заделывание одной из пробоин, хотя из других течь продолжается, — приводит другую аналогию гендиректор компании, кандидат биологических наук Игорь Любимов. — Команда будет постоянно вычерпывать воду, затекающую из оставшихся пробоин, но корабль утонет, когда команда устанет. Вычерпывание воды — это симптоматическая терапия. Когда заделаны все основные пробоины, корабль сохранит живучесть надолго. Это и делают мультифункциональные лекарства".

Простой способ получить полифункциональный препарат — смешать несколько монофункциональных; но сочетание может быть опасным. Сложней соединить несколько фармакофоров, то есть действующих веществ, в одной молекуле: собрать несколько молекулярных фрагментов, каждый под свою мишень, но так получаются препараты с множеством непредсказуемых побочных эффектов. Нужно идти дальше — сконструировать молекулу, где компоненты будут эндогенными веществами.

"Гурус биофарм" как раз и создал подобную гибридную молекулу: в природный простагландин E2 введены оксид азота и глицерин. Этот простагландин E2 вообще-то отлично расширяет бронхи, но его ингаляция вызывает сильный кашель, а это чрезвычайно опасно для пациентов с астматическим приступом. Но в комбинации с оксидом азота и глицерином воздействие на кашлевые рецепторы устраняется, а бронхорасширяющий эффект остается. Простую молекулу оксида азорта "привязать" к простагландину нельзя, поэтому в "Гурус биофарме" использован "донор" — вещество с двумя NO на молекулу. Глицерин же несложно связать с липидом. Препарат получил название "нитропростон".

По пути французов

По пути французов

Гибридная молекула действует сильнее отдельных компонентов. Например, мы вводим в тест-систему сам простагландин и определяем, что для расслабления трахеи нужна доза 20 условных единиц (у. е.) концентрации. Когда мы вводим одновременно, но отдельно простагландин и доноры NO, доза падает до 10 у. е., а если нитропростон, эффективная доза снижается до 1 у. е., объясняют создатели. Дело в том, что молекула простагландина адресно доставляет молекулу NO (это очень короткоживущее соединение — распадается в организме за 6-10 секунд) и запускает процесс ее отщепления именно в гладких мышцах бронхов.

На данный момент эта разработка для лечения бронхиальной астмы запатентована и в России, и за границей. Впереди — 6-12 лет для вывода лекарственного препарата на рынок; в скором времени начнутся доклинические исследования нитропростона уже в комбинациях с препаратами, применяемыми сегодня для лечения бронхиальной астмы.

Владимир Безуглов и Игорь Серков первоначально работали над темой химической модификации биоэффекторных липидов на государственные деньги и с привлечением грантов, сейчас исследования продолжаются уже на средства "Гурус биофарма" — инвестиции компании составили подавляющую часть из общей суммы 18 млн руб.

Рис. 01 Бронхиальная астма


Таб. 01 Химическая формула простагландина E2


Журнал "Коммерсантъ Наука" от 19.10.2015, стр. 19
Комментировать

Наглядно

все спецпроекты

актуальные темы

все темы
все проекты

обсуждение