21 мая 2012 года в правительстве произошло первое перераспределение функций. Министерство здравоохранения и соцразвития разделили на Минздрав и Министерство труда и соцзащиты. Министерство спорта, туризма и молодежной политики преобразовали в Минспорта. Туризм отошел Министерству культуры, а молодежная политика — Министерству образования и науки.
Позднее созданы пять новых ведомств. Министерство по развитию Дальнего Востока появилось 21 мая 2012 года. Его первым руководителем стал Виктор Ишаев. Министерство строительства и ЖКХ во главе с Михаилом Менем образовано 1 ноября 2013 года путем реорганизации созданного в 2012 году федерального агентства. 31 марта 2014 года появилось Министерство по делам Крыма во главе с Олегом Савельевым. 12 мая 2014 года образовано Министерство по делам Северного Кавказа, руководитель — Лев Кузнецов. Кроме того, для управления имуществом и институтами РАН 27 сентября 2013 года учреждено Федеральное агентство научных организаций во главе с Михаилом Котюковым.
Помимо ликвидированных 8 сентября 2014 года Минрегиона, Рособоронзаказа и Рособоронпоставки, была также упразднена Федеральная служба по финансовым рынкам (1 сентября 2013 года). Ее функции переданы Центральному банку.
В правительстве сменился один и появился один новый вице-премьер. 8 мая 2013 года после отчета президенту о реализации «майских указов» пост с формулировкой «по собственному желанию» покинул Владислав Сурков. Его место занял Сергей Приходько. 31 августа того же года должность вице-премьера и полпреда президента на Дальнем Востоке получил Юрий Трутнев.
6 ноября 2012 года на фоне расследования дела «Оборонсервиса» в Минобороны министра Анатолия Сердюкова сменил Сергей Шойгу. Министр регионального развития Олег Говорун ушел «по собственному желанию» 17 октября 2012 года после выговора. Его заменил Игорь Слюняев, который проработал до упразднения министерства в 2014 году. Министр экономического развития Андрей Белоусов 24 июня 2013 года стал помощником президента, на его место пришел Алексей Улюкаев. Министр по развитию Дальнего Востока Виктор Ишаев уволен 31 августа 2013 года на фоне наводнений в регионе. Его место занял Александр Галушка.