В лаборатории профессора Андрея Гудкова, входящей в отдел биологии клеточного стресса Института онкологии им. Розвелла Парка (Буффало, США), разработан новый технологический подход, который позволяет находить низкомолекулярные соединения, избирательно уничтожающие клетки отдельных тканей человеческого организма. Эксклюзивную лицензию на дальнейшую разработку и тестирование этой технологии, названной "противотканевой терапией", получила специально созданная компания "Тартис". Компания получила финансирование от российского фонда "Биопроцесс Кэпитал Партнерс", а Андрей Гудков стал ее научным руководителем. В будущем "Тартис" собирается использовать технологию противотканевой терапии для лечения рака тех органов, которые либо не являются необходимыми для выживания организма (меланома, рак предстательной железы, рак молочной железы и яичников), либо могут быть заменены путем трансплантации или фармакологической коррекции (все виды злокачественных заболеваний крови).
Раковые клетки возникают в результате перерождения нормальных клеток. Поскольку различия между клетками разных тканей намного глубже, чем различия между нормальными и раковыми клетками одной ткани, то проще создать препарат, который отличал бы одну ткань от других, чем такой, который отличал бы опухолевую клетку от нормальной. Противотканевая терапия, по сути, аналогична хирургическому удалению органа, но в отличие от операции, после которой раковые клетки могут остаться в организме, фармакологическое уничтожение органа приведет к полной ликвидации раковых клеток, в том числе и отдаленных метастазов. Технология противотканевой терапии, по идее, должна тем самым решить и вопрос резистентности раковых клеток: нет клеток — нет резистентности. Пока, впрочем, остается нерешенным вопрос о том, каким образом фармакологически уничтоженный орган будет выводиться из организма: у ученых нет на этот счет единого мнения.
Очевидно, что эта терапия пригодна не для всех онкозаболеваний: для лечения рака жизненно важных органов ее по понятным причинам использовать нельзя. А вот мужчины без предстательной, а женщины — без молочной железы, матки или яичников вполне жизнеспособны. Наличие меланоцитов — клеток, вырабатывающих пигмент и по совместительству прародителей одной из самых агрессивных опухолей, меланомы — также не обязательно для жизни: существует целый ряд генетических аномалий, при которых организм меланоциты не вырабатывает, но в остальном нормально функционирует. Теоретически такой терапии подлежат и органы, которые затем можно трансплантировать.
В «Тартисе» проводится скрининг сотен тысяч соединений из химических библиотек для определения тех, которые обладают селективной токсичностью
Фото: «Тартис»
Один из очевидных претендентов на применение противотканевой терапии — злокачественные заболевания крови: лейкозы и лимфомы. Все кровяные клетки происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Сейчас лейкозы часто лечат, полностью уничтожая кроветворную систему вместе со злокачественными клетками, с последующей пересадкой костного мозга от подходящего донора. Эта терапия проводится с помощью препаратов, обладающих недостаточной избирательностью в отношении кроветворных клеток, и потому вызывает поражения и многих нормальных тканей; ее следствиями могут стать когнитивные нарушения, нарушения зрения и слуха, роста у детей и вторичные онкологические заболевания. Специалисты "Тартиса" уже нашли соединения, токсичные для всех видов клеток кроветворной системы, и только для них. Они войдут в состав универсальных противолейкозных препаратов, которые, как надеются ученые, позволят избежать побочных эффектов. Также найдены соединения, обладающие селективной токсичностью по отношению к клеткам крови с определенным дефектом — транслокацией гена MLL (Mixed Lineage Leukemia, мультилинеарная лейкемия), ответственного за наиболее устойчивую к терапии форму острого лимфолейкоза у маленьких детей.
Сейчас ведется разработка препаратов, избирательно токсичных по отношению к эпителиальным тканям, ассоциированным с полом. Уже известны соединения, убивающие исключительно клетки простаты и молочной железы. Также идет поиск активных веществ, уничтожающих меланому, одну из самых агрессивных опухолей. Меланома характеризуется высокой устойчивостью к любым противораковым препаратам, так что поиск "окончательного решения вопроса" меланомы в "Тартисе" считают наиболее сложным.
Минусы существующих противораковых препаратов
В основе большинства разработок противораковых препаратов лежит направленный поиск различий между раковыми и здоровыми клетками — например, некоторых протеинов, производящихся в избыточных количествах в раковых клетках и тем самым играющих ключевую роль в развитии и росте опухоли. Это так называемые "перспективные молекулярные мишени". После нахождения молекулярной мишени начинается поиск химических веществ, способных блокировать их функции, снижая таким образом потенциал роста раковых клеток.
Различия же между раковыми и здоровыми клетками зачастую настолько малы, что трудно создать препарат, оказывающий воздействие только на опухоли и не затрагивающий других органов и систем. Именно поэтому большинство разрабатываемых препаратов обладает высокой общей токсичностью. Кроме того, раковые клетки достаточно легко приспосабливаются к воздействию на определенную мишень, в результате чего возникает резистентность, невосприимчивость опухоли к действию препарата.
Андрей Гудков, доктор биологических наук, директор по науке Института онкологии им. Розвелла Парка, научный руководитель компании "Тартис":
Невозможность ухода от своих корней — сохранение принадлежности к родительской ткани — одна из самых поразительных загадок, с которой мы столкнулись в онкологии. Так, знаменитые клетки HeLa, полученные из рака шейки матки в 1961 году и с тех пор ведущиеся в культуре ткани в тысячах лабораторий мира, до сих пор, согласно спектру включенных в них генов, сохраняют свойства этой ткани — что, казалось бы, совсем не нужно для их жизни в лаборатории. При этом, несмотря на очевидность феномена, никто пока не использовал его для создания веществ, избирательно токсичных для определенных тканей; вероятно, здесь сказался психологический барьер против самой идеи убийства нормальных клеток. При этом мы уже давно применяем противотканевую терапию, например для лечения рака простаты анти-андрогеновой терапией, которая вовсе не избирательна в отношении рака, а "убирает" весь орган целиком. Просто мы это не называем противотканевой терапией. Успех гормональной терапии рака простаты — залог и демонстрация успеха нашего подхода.