Как узнать репертуар иммунной системы

Т-клетки — одни из основных типов клеток, которые стоят на страже нашего здоровья. Без них невозможно эффективно бороться с инфекциями или опухолями. Каждая Т-клетка различает свое от чужеродного с помощью специальных молекул на своей клеточной мембране — Т-клеточных рецепторов (ТКР). Эти рецепторы имеют специальные вариабельные участки (CDR), ответственные непосредственно за распознавание.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Веб-сервис, созданный совместно сотрудниками лаборатории структурно-функционального конструирования лекарств НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича и кафедры биоинформатики медико-биологического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, позволяет предположить, будет ли Т-клетка с Т-клеточным рецептором с определенной последовательностью CDR участка узнавать чужеродный агент (представленный в виде эпитопа), а также с какими аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA) этот рецептор будет взаимодействовать, что позволит ускорить разработку вакцин от инфекций и опухолей.

Вакцины создаются для того, чтобы «натренировать» наш иммунитет против определенной болезни. Один из способов создания вакцин — выделить участки молекул (потенциальные эпитопы), которые служат активаторами иммунных клеток, например, для Т-клеток, которые распознают их с помощью своих мембранных рецепторов (ТКР). Проблема заключается в том, что заранее неизвестно, какие Т-клетки будут реагировать на какие сигнальные участки. Пандемия ковида показала исключительную важность быстрой разработки вакцин против новых инфекций. Экспериментальный перебор возможных вариантов требует значительного времени и ресурсов, так как один эксперимент может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. Чтобы сузить зону поиска, прибегают к вычислительным методам биоинформатики. За 30 лет активной работы накоплен большой объем информации о том, какие Т-клеточные рецепторы на какие участки, называемые эпитопами, реагируют (например, в базах данных IEDB, McPAS-TCR, VDJdb). Эта информация была использована для создания классификационных моделей с использованием компьютерной программы MultiPASS, основанной на представлении структурных формул молекул в виде подструктурных дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (MNA) и модифицированном Байесовском алгоритме. С использованием лучших полученных моделей был создан свободно доступный веб-сервис TCR-Pred (https://www.way2drug.com/TCR-pred), который на основе последовательности аминокислотных остатков CDR3 участка вычисляет вероятность того, что данный Т-клеточный рецептор будет взаимодействовать с определенным эпитопом. На данном этапе возможно предсказание взаимодействия Т-клеточных рецепторов с широким спектром эпитопов возбудителей широко распространенных заболеваний, таких как ВИЧ, туберкулез, вирусный гепатит и другие. Веб-сервис в отличие от имеющихся аналогов имеет большой потенциал к расширению спектра своей работы, так как использует информацию о структурных формулах исследуемых объектов, а не только об их белковых последовательностях, выраженных в буквенном коде. По нашим исследованиям созданные модели зависимости структура—свойство, лежащие в основе работы TCR-Pred, превосходят по многим параметрам имеющиеся аналоги. Надеемся, что наша разработка станет хорошим подспорьем для коллег, занимающихся диагностикой заболеваний, созданием вакцин и других препаратов.

Т-клетки распознают линейные участки молекул белков, которые для них подготавливают различные клетки нашего организма в процессе своей жизнедеятельности и демонстрируют (презентируют) на своих мембранах в составе белка, который называется главный комплекс гистосовместимости. Т-клетки в процессе своего созревания проходят жесткий отбор (селекцию), в ходе которой отбираются клетки, способные распознавать чужое, и не реагируют на свое. Это своеобразная система «свой-чужой». Если клетка находит эпитоп в составе главного комплекса гистосовместимости, то она активируется и реагирует в зависимости от своего подтипа. Т-хелперы выделяют в окружающее пространство множество сигнальных молекул, цитокинов, которые запускают реакции иммунного ответа. Т-киллеры убивают целевую клетку, запуская апоптоз с помощью специальных молекул, и сигнализируют с помощью цитокинов о наличии чужеродного. Цитокины служат «ключом», без них активация иммунитета будет малоэффективна.

Разработанный веб-сервис может быть использован учеными для изучения ответа иммунной системы при взаимодействии с микроорганизмами и опухолями, а также врачами-иммунологами для диагностики различных аутоиммунных заболеваний, инфекций и опухолей на основе репертуара Т-клеток пациентов.

Международная группа создателей базы данных VDJdb, включающая в том числе российских ученых, предоставляет возможность прогнозировать связь между последовательностями Т-клеточных рецепторов и эпитопов на основе мотивов их последовательностей. Существуют также несколько международных разработок, например, TCRex, NetTCR-2.0, ERGO-II. Но все они используют классическое однобуквенное описание последовательностей аминокислот, в то время как наш подход основан на описании структурных формул этих последовательностей, что в некоторых случаях дает преимущество в точности. Компьютерная модель прогноза связи между последовательностями Т-клеточных рецепторов и MHC-аллелями сделана впервые.

С развитием молекулярно-биологических технологий, таких как секвенирование единичных клеток, значительно увеличится количество данных о разнообразии Т-клеточных рецепторов и их связи с эпитопами. Это позволит расширить спектр прогнозируемых взаимодействий. А объединение различных компьютерных методов прогноза таких взаимодействий позволит повысить точность предсказания.

Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021–2030 годы), №122030100170–5.

Алексей Лагунин, д.б.н., профессор РАН, главный научный сотрудник лаборатории структурно-функционального конструирования лекарств НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича и заведующий кафедрой биоинформатики медико-биологического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова