Лауреаты Нобелевской премии по медицине создали основу для терапии рака и генетических заболеваний

Нобелевской премии 2023 года по физиологии и медицине удостоились Каталин Карико и Дрю Вайсман из Пенсильванского университета за исследования, которые легли в основу разработки эффективных мРНК-вакцин против COVID-19.

Для того, чтобы оценить масштаб этой работы, необходимо вспомнить, что в 2020-2023 годах мир был охвачен пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-10, которую вызвал вирус летучих мышей SARS-CoV-2. Заболевание распространялось неудержимо, действующие санитарные правила и календарь вакцинации оказались бессильны. Миллионы людей по всему мире были отправлены на самоизоляцию, прекратили работу многие производства, а медицинское сообщество наоборот было мобилизовано для максимально быстрого ответа на нарастающую угрозу.

Велись разработки как поддерживающей терапии, так и специфических лекарств. Как и во время вспышек многих других опасных заболеваний человечество нашло спасение в массовой вакцинации, которой было подвергнуто более 4 млрд. человек. Фармацевтическими производителями в разных странах мира было предложено несколько типов вакцин, но только разработчики именно РНК вакцины удостоились выбора Нобелевской ассамблеи Каролинском медико-хирургическом институте Стокгольма. Почему?

Идея иммунизации состоит в том, что иммунную – защитную систему организма заранее обучают узнавать патоген и быстро уничтожать его. Без иммунизации наивная (это научный термин) иммунная система развивает полный ответ только через 10-14 дней. В случае новой короновирусной инфекции это оказалось фатально долго. Непривитые пациенты чаще вакцинированных умирали от осложнений заболеваний. Обучить иммунную систему можно, показав им белок патогена (все живые организмы – белковые тела, от вирусов до человека). На это и основана вакцинация.

Демонстрация может быть ослабленного или убитого (инактивированного) патогена. Такие вакцины от SARS-CoV-2 сработали плохо. Так, например, «классическая» вакцина на основе инактивированного коронавируса SARS-CoV-2 от Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М. П. Чумакова РАН показала защитную активность в отношении всех видов повреждения лёгких ниже 50% (здесь и далее данные публикации в журнале Respiratory Research).

Можно обучить иммунную систему на пептидах – отдельных фрагментах белков оболочки, которые можно получит лабораторно. Такие вакцины самые безопасные, но также сработали плохо против SARS-CoV-2. Например, вакцина от Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора защищала от поражения лёгких только четверть вакцинированных.

Разработаны также векторные вакцины на основе рекомбинантных безопасных для человека вирусов, при заражении которыми вырабатывался иммунный ответ и на вирус носитель и на коронавирус. Такие вакцины показали очень высокую эффективность. Вакцина, разработанная Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, на основе платформы, которая себя уже хорошо зарекомендовала при борьбе с лихорадкой Эбола, из двух рекомбинантных аденовирусов, обеспечивала защиту более чем 75% вакцинированным.

Таким образом в гонке «классических» или как минимум уже опробованных при массовых вакцинациях вакцинных платформах уже к 2022 году определился явный лидер. Но пандемия — это не только трагедия для сотен миллионов переболевших и десятков миллионов погибших, это был еще и вызов для мировой науки и карт-бланш на поисковые разработки. Такой прорывной в научном плане стала платформа РНК вакцин. 

Но прежде, чем описывать РНК вакцины, необходимо сказать про так называемую центральную догму молекулярной биологии. Генетическая информация передаётся по цепочке ДНК – РНК – белок - и только в таком прямом направлении. РНК вакцины основаны на внесении в клетку информации об иммунном белке, клетка сама считывает её, и демонстрирует иммунной системе, обучая её. Такие вакцины работают быстро (не нужно перекодировать информацию ДНК в РНК) и биологически безопасно (вакцина не содержит патогена). Одновременно с каждой копии РНК могут быть наработаны сотни копий иммунного белка, а значит, и доза иммуногена оказывается выше, чем в пептидных вакцинах. В общем, всем хороши РНК вакцины, кроме одного: они вызывали сильнейшие аллергические реакции и убивали пациентов.

Именно за открытия, сделавшие РНК вакцины безопасными и вручена Нобелевская премия. Учёные обнаружили, что синтетическая РНК вакцин отличается от природной «человеческой» рядом модификаций, в первую очередь нуклеотида урацила. Когда эти модификации включили в синтетические молекулы РНК аллергически осложнения пропали.

Открытие Каталин Карико и Дрю Вайсмана открывает путь не только к созданию РНК вакцин от других инфекций и рака, но и к продвижению совершенно новой платформы генной терапии по безопасной доставке в клетки информации о недостающих белках для борьбы с генетическими заболеваниями. Это связано с тем, что использование любой другой платформы имеет существенные ограничения, связанные с иммунным ответом на носитель антигена (хоть сам патоген, хоть его пептиды, хоть вирусные вектора), и повторное их введение будет уже менее эффективно (иммунная система будет их уничтожать максимально быстро). Введение же модифицированных РНК само по себе не вызывает теперь иммунного ответа, она спокойно проникает в клетку и может уже в ней выполнять назначенную функцию – маркировать опухолевые клетки, вызывая удар по ним иммунной системой, или наоборот – доставлять полезные белки для восстановления функций организма, уже совсем не вовлекая в это иммунную систему.

В России РНК вакцин зарегистрировано не было, но Новосибирские учёные из компании «Биосан» уже разработали методы синтеза компонентов РНК для биомедицинских целей, поэтому и в этой прорывной области мы можем ожидать в будущем лекарств отечественного производства.

Особый интерес вызывает возможность использования таких модифицированных РНК в генной терапии, поскольку сегодня нет платформ, позволяющих доставить в клетку ген большого размера без риска нарушения целостности генома. РНК же могут быть носителями очень больших блоков информации, а значит сообщать клеткам «код» больших многофункциональных или структурных белков, нарушения в которых приводят к большому числу тяжёлых заболеваний.

Кандидат биологических наук Алексей Дейкин, НИУ «БелГУ»