Биосимуляция защиты
В последние годы резко возрос интерес к биопрепаратам, рассчитанным на борьбу с болезнями, которые прежде считались неизлечимыми: раком, сахарным диабетом, гемофилией и др. Однако в силу их дороговизны на отечественном фармрынке стали появляться дешевые, а главное, некачественные аналоги, от которых, к сожалению, в России нет пока законодательной защиты.
Биопрепараты создаются методом биосинтеза с использованием живых клеток. Они более эффективны, безопасны и качественны, чем нынешнее поколение химико-фармацевтических лекарств, но при этом значительно более сложны, а главное, дороги. Поэтому в систему госзакупок по программе льготного обеспечения примерно с 2010 года стали попадать биоподобные препараты (или биосимиляры), выпускаемые вместо потерявших патентную защиту оригиналов. Причина замены банальна — экономия бюджетных средств. Пациентам, как и врачам, не имевшим практики лечения пациентов биосимилярами, эти аналоги производители представляли как полноценные копии, соответствующие оригиналу. Правда, с минимумом клинических исследований в лечебных учреждениях России, а то и вовсе без них.
Одними из тех, кого стали снабжать биосимилярами, были больные рассеянным склерозом (РС). Им в России страдает более 100 тыс. человек. Спустя короткое время в тогдашнее Минздравсоцразвития, а также Генпрокуратуру и правительство РФ посыпались многочисленные обращения граждан и врачей. Так, в письме членов президиума Всероссийского общества неврологов говорилось, что в 2010 году на основе данных небольшого исследования II-III фаз с участием 36 больных был разрешен к использованию российский аналог (названия убраны). В апреле 2010 года получил разрешение без проведения КИ аргентинский препарат, разрешенный только в нескольких странах Южной Америки. А в августе 2010-го зарегистрирован иранский препарат, от закупки которого ввиду его низкого качества отказалось даже правительство Ирана.
В заключении авторы письма отмечали: "При практическом использовании на большом количестве пациентов переносимость и клиническая эффективность этих препаратов оказалась отличной от оригинальных. Особенно у тех больных, которые вынужденно были переведены на биоаналог, ранее имея позитивный опыт использования оригинальных препаратов. Больные отказываются получать данный вид лечения, что приводит к нерациональному использованию государственных средств и существенному снижению качества лечения пациентов, раннему развитию инвалидности, что еще больше увеличивает расходы государства". И подписи 15 профессоров--ведущих специалистов страны по РС.
Действительно, по истечении сроков патента на препарат, полученный путем химического синтеза, любой желающий может создать вещество с той же формулой и структурой. Клинических исследований полученных копий (дженериков) не требуется. Достаточно лишь упрощенной регистрации, когда необходимо продемонстрировать физико-химическую идентичность и биологическую эквивалентность. Поскольку в российском законодательстве пока ничего о биосимилярах не говорится, именно так, по упрощенной схеме и под видом дженериков, по сей день регистрируют и сложнейшие биопрепараты. Что абсурдно в силу очевидных различий между биотехнологическими и химико-фармацевтическими препаратами.
Активная субстанция биотехнологического лекарственного средства (ЛС) — это белок с высокой молекулярной массой, который превосходит молекулярную массу препаратов, полученных в результате химического синтеза, в 100-1000 раз. К тому же молекулы биотехнологических препаратов отличаются и гораздо большими размерами: в ацетилсалициловой кислоте молекула насчитывает всего 21 атом, а молекула биологического рекомбинантного эритропоэтина — более 20 тыс. атомов. При сравнении характеристик химических и биотехнологических препаратов видно: первые имеют простые химические компоненты и однотипную прогнозируемую структуру, которую можно легко воспроизвести. А биотехнологические состоят из сложной молекулы и гетерогенной, трудно описываемой структуры,— рассказывает Роза Ягудина, профессор 1-го Московского медуниверситета им. И. М. Сеченова.
Заместитель директора Российского онкологического научного центра профессор Сергей Тюляндин приводит конкретный пример. В нашей стране зарегистрировано 14 разновидностей противоопухолевого препарата филграстим, но о большинстве из них он никогда не слышал и не читал в специализированной литературе: "В нашей стране зарегистрировано огромное количество биоаналогов. Большинство из них либо не изучены, либо изучены недостоверно. Мы не против биоподобных препаратов, наоборот, это очень перспективные лекарства. Но мы против того, чтобы к нашим пациентам попадали неизученные препараты. И было бы очень уместно в России ввести хотя бы подобие тех требований, которые существуют во всем цивилизованном мире".
Действительно, в целом ряде стран, в отличие от России, вопросами производства и обращения биосимиляров занимаются очень активно. Причем требования, утвержденные в странах с развитой регуляторной системой, обладают сдерживающим механизмом по их регулированию и предостерегают тем самым появление на рынке ЛС с недоказанной клинической эффективностью.
В ЕС еще в 2005 году было законодательно утверждено разграничение понятий "биосимиляр" и "дженерик". В "Руководстве по подобным биологическим лекарственным препаратам" Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) говорится: "Стандартный дженериковый подход (доказательство биоэквивалентности со стандартным лекарственным препаратом посредством соответствующих исследований биодоступности) обычно применяют к лекарственным препаратам, полученным методом химического синтеза. С научной точки зрения из-за сложного строения препаратов биологического/биотехнологического происхождения дженериковый подход для этих препаратов неприемлем. В данном случае необходимо следовать подходу "подобные биологические лекарственные препараты", основанному на исследовании сопоставимости".
В 2006 году в ЕС были утверждены новые требования к регистрации биосимиляров: производитель должен провести доклинические, токсикологические, клинические исследования, а также подготовить план по фармаконадзору за ЛС после получения разрешения на маркетинг (регистрационное удостоверение). Объем КИ при регистрации биоподобных ЛС сопоставим с объемом КИ биотехнологических препаратов. При этом регулятор не рассматривает вопросов взаимозаменяемости биопрепаратов. Биосимиляр, одобренный ЕМА для применения в Европе, может рассматриваться только в качестве одного из возможных вариантов лечения, но не является автоматической заменой для оригинального продукта. 15 европейских стран ввели правила, запрещающие автоматическое замещение оригинальных ЛС биоподобными. Принципы взаимозаменяемости не применяются ни в одной из стран ЕС. В вопросах перехода с одного биопрепарата на другой EMA рекомендует пациентам руководствоваться назначениями лечащего врача или рекомендацией провизора. На сегодня в ЕС зарегистрировано всего 14 биосимиляров.
Не жалуют биосимиляры и в США, где нормативно-правовое регулирование биоподобных ЛС находится в стадии формирования, как и в России. При этом Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) настаивает, чтобы каждый из биоподобных препаратов выходил под собственным именем. Кроме того, FDA разделило биопрепараты на менее сложные и/или лучше изученные и более сложные и/или лучше изученные. Тем не менее как те, так и другие не будут рассматриваться по сокращенной процедуре регистрации. Нерешенными остаются вопросы о необходимости КИ биоподобных средств и исследований, направленных на определение сопоставимости препаратов, а также взаимозаменяемости и автоматического замещения ЛС.
В России же в отсутствие законодательства, регламентирующего требования к регистрации данной специфической группы, уже зарегистрировано более 40 биологических лекарственных препаратов, которые позиционируются разработчиками (производителями) как идентичные оригинальным биологическим препаратам — биоаналоги.
В процессе подготовки поправок к 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" Минздрав кардинально менял свою позицию. В мае 2013 года Елена Максимкина утверждала: биологические препараты нельзя считать взаимозаменяемыми. А в феврале текущего года Минздрав совместно с ФАС занял противоположную позицию. В проекте поправок, который поступил в правительство, взаимозаменяемыми называют препараты с одним и тем же активным веществом в равной дозировке, с равным терапевтическим эффектом и в одинаковой форме. Это определение едино как для синтетических, так и для биопрепаратов. Значит, аргентинские и иранские "высокотехнологичные препараты" будут предлагаться россиянам — до следующих поправок.
Другой вопрос — о подобии биопрепаратов. Согласно поправкам, в России скоро должно появиться понятие "биоаналог" — биопрепарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с инновационным биопрепаратом в такой же лекарственной форме. В то время как в Европе и США биотехнологическое ЛС, схожее с оригинальным и представленное на регистрацию, называют биосимиляром (биоподобным), притом что в английском языке есть слово "аналогичный".
По мнению экспертов, процедура регистрации биопрепаратов в России не продумана. Более того, схема, предложенная поправками в 61-ФЗ, противоречит международному опыту. Сначала необходимо разработать специальную процедуру регистрации, что обеспечит допуск на рынок только качественных и эффективных биопрепаратов. И только после этого при наличии эффективной системы фармаконадзора, можно рассматривать вопросы взаимозаменяемости.
В России в результате реализации стратегии "Фарма-2020" планируется открыть около десяти заводов для производства биоподобных препаратов общей стоимостью 10,8 млрд руб. Ожидается, что на рынок будет выведено примерно 30 биосимиляров. И очень важно, чтобы регулирование их производства и обращения проходило с применением нормативов, рекомендуемых ВОЗ или ЕМА.